含莫西沙星方案与含左氧氟沙星方案对耐多药肺结核病的观察

吴树才 高官聚 耿书军 张向丛

耐药和耐多药肺结核病(MDR-PTB)直接威胁人类健康，当前MDR-PTB的增多和广泛传播已成为结核病疫情严重程度的标志［1］。笔者采用含莫西沙星(MXFX)及含左氧氟沙星(LVFX)方案联合母牛分枝杆菌菌苗(M.vcacae)治疗MDRPTB，以评价MXFX的疗效及其安全性，为MDR-PTB的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例选择：(1)痰涂片镜检、培养阳性并经菌型鉴定为结核分枝杆菌，经药物敏感试验证实至少同时耐利福平(RFP)、异烟肼(INH)者;(2)X线胸片证实肺内有活动性病变，含或不含空洞;(3)无肝、肾、血液系统疾患、精神病、癫痫、支气管哮喘、糖尿病、职业病等重要并存病史者;(4)对治疗药物无过敏史;(5)自愿接受本试验的患者。分组：采用随机对照试验方法分为治疗组(T组)和对照组(C组)，2组在年龄、性别比、病程、耐药情况、体质量、病变严重程度方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。2组耐药情况见表1。

表1 2组患者耐药种类 n=39，例(%)

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方案：T组：6 MDEZA(C)/612MDE、6MDEBTh/12MDE;C 组：6 VDEZA(C)/12MDE、6DVEBTh/12MDE，其中M：莫西沙星，MXFX，商品名：拜复乐，由德国拜耳公司生产，0.4 g，1次/d;V：左氧氟沙星，LVFX，商品名：利复星，北京双鹤药业股份有限公司生产，0.6～0.8 g，1次/d;D：对氨基水杨酸异烟肼，PSNZ，商品名：力克菲蒺，重庆华邦制药股份有限公司生产，0.4 ～0.6 g，2 次/d;E：乙胺丁醇，EMB，上海信谊药业有限公司生产，0.75～1.0 g，1次/d;Z：吡嗪酰胺，PZA，上海信谊药业有限公司生产，0.5 g，3次/d;Th：丙硫异烟胺，1321Th，上海信谊药业有限公司生产，0.2 g，3次/d;B：利福布丁，RFB，四川明佳欣药业有限责任公司生产，300 mg，1次/d;A：阿米卡星，AK，山东鲁抗制药有限责任公司生产，0.4 g，1次/d，肌内注射;C：卷曲霉素，CP，由和力达药业责任有限公司生产，0.75 g，1次/d，静脉滴注。2组抗痨方案除FQNs外其余药物在配对上相同。所有患者于治疗期间前6个月加用M.vaccae(安徽龙科马制药有限公司生产)22.5 μg，深部肌内注射，1次/15 d，公式中数字表示治疗时间(月)。所有患者全程加用护肝药物，体弱者酌情加用营养支持疗法，有合并症及并存症者予以相应处理。

1.2.2 化疗管理：采用全程监督化疗管理，与患者及家属签订医患合约书，规定住院期间在医务人员面视下服药，出院后由家属遵医嘱监督面视服药，出院后每月随访1次，到疗程结束，随时记录药物不良反应，以确保患者全程规律化疗。

1.3 观察项目 治疗前详细记录患者病史、用药史、症状、体征及并发(存)症等情况，住院期间，每天观察患者一般症状及体征变化，记录药物不良反应，并给予处理。用药前查痰涂片3次，结核菌培养加菌型鉴定及药敏试验各1次，治疗后2、4、6、9、12、18、24个月查痰涂片3次及痰培养1次(无痰或少痰者可采用气雾法进行导痰)，治疗前摄胸片及胸部CT 1次，治疗后于满 2、4、6、9、12、18、24 个月各复查胸部 X 线片 1 次，6、12、18、24个月时查胸部CT 1次。

1.4 疗效评定标准 依据2005年中华医学会临床诊疗指南制订的标准评定疗效［2］：(1)细菌学：以连续3个月痰菌阴转，且不再复阳为阴转标准。(2)X线检查：①明显吸收：病变吸收≥1/2;②吸收：病变吸收＜1/2;③无改变：病变无变化;④恶化：病变增大或出现新病变;⑤X线好转：明显吸收+吸收;⑥空洞缩小≥1/2为缩小;缩小＜1/2为不变;⑦增大≥1/2为增大;⑧空洞消失为闭合。

2 结果

2.1 患者情况 依照标准选例：共纳入78例，T组39例，其中男26例，女13例;C组39例，其中男29例，女10例。因各种原因脱落15例，可评价疗效者63例：T组33例，其中男25例，女8例;年龄26～65岁，平均年龄(45±15)岁;病程0.5～19年，合并空洞者29例;C组30例，其中男21例，女9例;年龄28～65岁，平均年龄(41±14)岁;病程0.5～16.5年;合并空洞者25例。

2.2 临床症状 接受MXFX治疗者咳嗽、咳痰症状改善较快，为6～26 d，平均(16±5)d，而用 LVFX 为15～54 d，平均(35±11)d，差异有统计学意义(χ2=24.0780，P ＜0.01)。

2.3 痰菌阴转率 治疗满2个月及4个月时，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05);以后各期T组均大于C组，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 治疗期间不同时间痰菌累积阴转情况 例(%)

2.4 病灶情况 疗程末病灶吸收好转率及空洞闭合率比较，2组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 治疗后病灶、空洞变化情况比较 例(%)

2.5 不良反应 共退组15例。T组6例，原因：肝功损害2例，消化道反应(恶心、呕吐、腹部不适、腹泻)不能坚持治疗2例，神经系统症状(严重头晕、失眠、兴奋)1例，白细胞减少1例。C组9例，原因：肝功能损害4例，消化道反应不能坚持治疗2例，神经系统症状2例，用LVFX后Q-T延长1例。其他患者的不良反应为轻度消化道反应，2组各6例，对症治疗后可继续坚持治疗;总的不良反应发生率T组为30.77%(12/39)，C组为38.46%(15/39)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.5098，P＞0.05)。2组均无继发真菌感染及光敏等现象发生，无死亡病例。

3 讨论

MDR-PTB的治疗是国际公认的难题，WHO在20世纪90年代结核病研究和发展战略规划中，提出化疗与免疫疗法相结合的治疗措施［3］。笔者采用含莫西沙星(MXFX)方案并加用M.vaccae治疗MDR-PTB，达到了预期的临床效果。

MXFX是由德国拜耳公司研制开发的一种新型8-甲氧基FQNs，是现有 FQNs中抗 MTB 活性最高的品种［4］，FQNs的作用机制为抑制结核菌DNA旋转酶A亚单位，该酶是细菌复制的基础［5］，各种FQNs间存在交叉耐药性，近年来随着FQNs类药物的滥用，MTB对FQNs耐药程度越来越严重，明显影响了FQNs的治疗效果，肖和平等［5］提出对耐多药结核病，仍推荐使用最高级的FQNs，以确保其发挥最佳效果，并使耐本类药物的几率降至最低。MXFX具有良好的药代动力学特性，在支气管黏膜、肺组织及肺巨噬细胞内药物浓度显著高于血药浓度［6］不良反应小，这些特点均表明MXFX治疗MDR-PTB的优势作用。

FQNs的临床应答呈现出剂量相关性［7］，LVFX已广泛应用于MDR-PTB的治疗，陆宇提出 LVFX临床最大耐受量为800 mg/L，用于治疗结核病效果理想［8］，为使C组治疗同样有效，本研究LVFX应用0.6～0.8 g/d，而不是常规用量0.4 g/d。

MTB具有编码调控其“潜伏性”、“特留性”、“突变性”及“致病性”等特征的多种基因，部分细菌呈静止或低代谢状态持留体内［9］。此为长程用药及应用免疫增强剂的依据，此研究用药时间为18个月，M.vaccae可介导保护性免疫反应［10］，可以加速MDR-MTB的持续清除，故在治疗期间的前6个月所有患者均加用了M.vaccae。

治疗后最明显的改变是接受MXFX治疗者咳嗽、咳痰症状改善较快，考虑是由于MDR-PTB易继发肺部感染，而MXFX的化学结构是在8位碳原子引入了甲氧基团，增加了对非特异性细菌的结合能力和对细胞膜的穿透破坏能力，而且抗菌后效应强大而持久［11］，另一方面与MDR-MTB的快速抑制也有关。痰菌阴转率在治疗满2个月T组为45.45%，C组为23.23%(P＜0.05)，满4个月分别为为57.57%，40.00%(P ＜0.05)，显示MXFX有比LVFX更快地清除MDR-MTB的作用;而C组的痰菌阴转率在9～12月间仍有变化，如此长的阴转时间为MDR-MTB耐FQNs提供了机会。通过此研究推测MXFX较LVFX不易产生耐药性，6个月后各期痰菌阴转率T组均大于C组，经统计学处理差异无统计学意义(P＞0.05)，疗和结束时T组阴转率66.67%，C组53.33%，2组对比无统计学意义，需要进一步扩大样本含量。病灶吸收率、空洞闭合率2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。此2组患者病灶吸收好转率均较低，考虑与患者患病时间长、肺部存在大面积干酪病变及肺毁损、多发或厚壁纤维空洞、支气管扩张、间质损害等有关，痰菌阴转较病变吸收好转要早，停药后在很长一段时间内病变仍会继续吸收好转。

联合化疗是结核病化学治疗的核心，但多种药物联合不可避免地增加药物不良反应(ADRs)发生的几率［11］。此为正确实施结核病化疗的一大障碍，本实验ADRs发生率 T组为30.76%，C组为38.46%(P ＞0.05)，ADRs不是单纯FQNs所致，是所有使用抗结核药物ADRs的总和。ADRs大多为消化道反应，对症处理后可坚持治疗。由于此类患者对治疗的依从性差，忘记服药、或由于药物ADRs自行停药或减少药物剂量时常发生，故需全程监督管理，及时正确处理ADR，以确保结核化疗的顺利进行。

本研究显示MXFX对MDR-PTB的治疗是有效并且是安全的。目前临床应用的MXFX是德国拜耳公司产品-拜复乐，我国尚不能生产，价格偏贵是其不足，能否于6个月后将MXFX换用国产的3、4代FQNs继续治疗有待进一步研究。

1 朱莉贞，傅瑜，初乃惠，等.利福类联合多种药物长疗程方案治疗耐多药肺结核.中华结核和呼吸杂志，2006，29：520-523.

2 中华医学会主编.临床诊疗指南(结核病分册).第1版.北京：人民卫生出版社，2005.87-91.

3 Broermans JF，Migliori GB，Rieder HL，et al.Recommendations of the world Health organization(WHO)，International Union against tuberculosis and lung Disease(IUATU)and Royal Netherlands Fuberculosis Association(KNCV)working group.Eur Respir J，2002，19：765-775.

4 肖和平.耐多药肺结核的化学治疗.辽宁医学，2005，22：635-638.

5 肖和平，唐神结.二线抗结核药物的临床应用.中国防痨，2009，31：612-616.

6 张宇.喹诺酮类抗菌药的研究进展.中国新药杂志，2006，15：1344-1350.

7 李建华，宋丰贵，王华.氟喹诺酮类药物在耐多药结核病治疗中的应用.中国药业，2007，16：25-27.

8 陆宇，朱莉贞，段连山，等.左氧氟沙星的抗结核作用研究.中华结核和呼吸杂志，1999，22：693-695.

9 马宇.结核病的化学治疗及面临的挑战.中国医学科学院学报，2009，31：389-392.

10 初乃惠，罗永艾，朱莉贞，等.化疗加免疫长疗程方案治疗耐多药结核病的随机对照研究.中国防痨，2009，31：10-14.

11 孟静娟.新抗生素莫西沙星国内外研究应用最新进展.微生物学杂志，2007，27：98-101.