强化血糖控制对糖尿病肾脏病变影响的Meta分析

曹 梅，陈春燕，李玉雯，李 伟，桂 莉

(云南省第三人民医院内分泌科，云南 昆明 650011)

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是糖尿病患者重要的死亡原因。1型和2型糖尿病的肾脏受累率约为40%。在欧美国家和日本，DKD占终末期肾病(End stage renal disease，ESRD)病因的30%～50%，是单个疾病中最重要的致病因素；我国上海地区统计结果约为15%，但随着糖尿病发病率不断提高，DKD越来越成为我国ESRD的一个重要病因[1]。尽管2009年美国糖尿病协会推荐，当糖化血红蛋白小于7%时可降低糖尿病微血管并发症的发生率[2]。但强化血糖控制能否降低糖尿病患者微血管病并发症如DKD的发病率，目前尚无一致的结论。鉴于此，我们采用Meta分析探讨对DKD、ESRD或因肾脏病死亡发生的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略 执行全面的检索策略，检索所有相关的研究，不考虑语种、是否出版。文献检索的数据库包括Medline、EMBASE、Cochrane Library、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库等。检索年限均从建库到2011年11月。检索词策略为Diabetes mellitus and Glucose or HbA1c or intensive glucose control or intensive glucose lowering or intensive control of glucose or intensive treatment and Albuminuria or microalbuminuria or microvascular events or diabetic nephropathy or diabetic kidney disease，两名作者对所有检索到的文章摘要进行评议，选出相关的研究，并查找全文。

1.2 研究筛选 每个相关的研究由两个作者根据入选的标准进行独立评估。入选的研究满足以下标准：(1)研究设计，随机对照研究(RCT)，每个干预组至少有50例以上；(2)研究对象，年龄>18岁，以WHO[3]或ADA[4]标准诊断为糖尿病，无严重感染、酮症酸中毒、心肝肾功能异常；(3)干预，强化血糖控制与标准血糖控制(安慰剂、标准护理)；(4)研究结果，包括微量白蛋白尿、白蛋白尿、肌酐翻倍和ESRD或因肾脏病死亡的发生率，分别定义为DKD、肾脏病变的进展、肾功能的恶化和ESRD或因肾脏病死亡。另外记录严重低血糖事件，定义为出现中枢神经系统反应，需要住院治疗。排除随机方法不正确、对照设置不正确的研究。如果两位作者有分歧，通过讨论或向第三位研究者资询解决。

1.3 研究质量评估和资料提取分析 由两名作者独立评估纳入研究偏倚的危险性，按Cochrane Reviewer's Handbook的质量评价标准对入选的研究质量进行评估。方法学质量评估包含以下内容：(1)随机分配方法；(2)是否采用盲法；(3)是否采用正意向处理(ITT)分析；(4)随访与退出。采用统一的方法记录每个研究如下特征：研究特点、患者一般情况、血糖控制方法和随访期间糖化血红蛋白(HbA1c水平)。一位作者进行资料提取，另一位作者检查准确性。

1.4 统计学分析 对所有收集的资料，采用Review4.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)为疗效分析的统计量；效应量均以95%CI表示。在对各研究合并之前进行异质性检验。如同质性好(P>0.10，I2≤50%)则采用固定效应模型分析；若同质性不好(P≤0.10，I2>50%)，则采用随机效应模型进行分析。采用以下的方法探索异质性的来源：排除质量低、样本数量少的研究进行敏感性分析。采用Stata11.0软件中的Egger法定量评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入研究的特征和质量 根据该研究的入选和排除标准，最终有6项研究18 509例患者入选[5-10]，均为英文文献，国内虽有相关研究但均不符合入选标准，见图1。入选研究、患者和干预的特征见表1。所有研究中均不是以DKD或微量白蛋白尿、白蛋白尿为主要终点指标。其中1项研究入选对象为1型糖尿病，患者年龄最小[9]，其余研究均为2型糖尿病，年龄50～66岁。入选的研究对象大部分为西方人种。UKPDS研究入选的患者为糖尿病诊断1年以内[5]，其余5项均为诊断为糖尿病5年以上的患者。在治疗随访期间，强化治疗组的HbA1c平均水平高于常规治疗组0.9%。所有入选的研究总体质量较高，但均未实施盲法，见表1。

表1 入选研究的特征（±s）

表1 入选研究的特征（±s）

注：NA，未提供；#内生肌酐清除率。

项目例数出版时间(年)一般情况年龄(年)DM诊断时间男性[例(%)]吸烟人数[例(%)]收缩压(mmHg)LDL(mmol/L)BMI(kg/m2)HbA1c(%)肌酐(mg/dl)研究设计随机比例(强化/标准组)随机分配方法盲法意向性分析治疗方案强化方案UKPDS 3867 1998 ADVANCE 11140 2008 VADT 1791 2009 Sten-2 160 2003 DCCT 1441 1993 Kumamato 110 2000 53±9<1(NA)2359(61)1388(36)135±20 3.5±1.0 27.5±5.2 7.1±1.5 0.9(NA)66±6 8±6 6407(58)1550(14)145±22 3.12±1.03 28.0±5.0 7.5±1.6 1.0±0.3 60±9 12±8 1739(97)299(17)132±17 2.78±0.83 31.0±4.0 9.4±2.0 1.0±0.2 55±7 5(NA)119(74)59(37)148±20 NA 30.0±4.5 NA NA 27±7 6±5 756(52)263(18)114±12 110±29 NA 8.8±1.6 128±30#50±13 8±5 54(49)NA 121±11 NA 20.5±2.4 9.2±1.5 NA 2729/1138计算机否不清楚5571/5569计算机否是892/899随机码否不清楚80/80密封信封否不清楚711/730不清楚否不清楚55/55不清楚否不清楚磺脲类、胰岛素、二甲双胍。标准治疗10.1多次胰岛素大剂量二甲双胍联合罗格列酮、格列美脲强化治疗半剂量5.6磺脲类、胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖。标准治疗5.0二甲双胍、格列齐特、胰岛素标准治疗7.8多次胰岛素标准方案随访时间(年)随访期间HbA1c强化治疗标准治疗一次或二次胰岛素6.5一次或二次胰岛素8.0 7.0(NA)7.9(NA)6.8±0.9 7.3±1.3 6.9±0.6 8.4±1.1 6.5(NA)7.5(NA)7.0(NA)9.0(NA)7.2±1.0 9.4±1.0

2.2 发表偏倚的评价 6项研究报道白蛋白尿为终点指标，漏斗图显示不对称，见图2。采用Begg秩相关法显示，存在发表偏倚(偏倚=0.001，P=0.01)。4项研究报道ESRD或因肾脏病死亡为终点指标，漏斗图显示对称，见图2。采用Begg秩相关法显示，不存在发表偏倚(偏倚=0.81，P=0.44)。

图1 检索流程图

图2 发表偏倚

3 Meta分析结果

3.1 强化血糖控制对出现微量白蛋白尿的影响 5项随机化对照试验（RCT）[5-7,9-10]共计16 054例患者比较强化血糖控制和标准血糖控制对出现微量白蛋白尿的影响。研究间存在显著的异质性(P=0.0001，I2=82.6%)。采用随机效应模型分析，结果显示强化血糖控制可降低糖尿病患者微量白蛋白尿的出现27%(RR 0.73，95%CI 0.59～0.90；P<0.01)，见图3。其中1项研究对象为1型糖尿病患者，进行敏感性分析。排除这项研究，未影响总的结果(RR 0.88；95%CI 0.83～0.93；P<0.01)。

3.2 强化血糖控制对出现白蛋白尿的影响 6项RCT[5-10]共计16 212名患者比较强化血糖控制和标准血糖控制对出现白蛋白尿的影响。各研究间无异质性(P=0.23，I2=26.7%)。采用固定效应模型分析显示，结果显示强化血糖控制可降低糖尿病患者白蛋白尿的发生率为36%(RR 0.64，95%CI 0.55～0.75；P<0.001)，见图4。其中1项研究对象为1型糖尿病患者，进行敏感性分析。排除这项研究，未影响总的结果(RR，0.64；95%CI，0.55～0.75；P<0.01)。

3.3 强化血糖控制对肾功能恶化的影响 3项RCT[5-7]15 078例患者报道强化血糖控制对肾功能恶化的影响。入选3项研究将血肌酐翻倍用于评价肾功能恶化。各研究间存在异质性(P=0.09，I2=58.4%)。采用随机效应模型分析显示，强化血糖控制可降低血肌酐翻倍的发生(RR 0.90，95%CI 0.62～1.32；P=0.60)，见图5。

3.4 强化血糖控制对ESRD或因肾脏病死亡的影响 4项RCT[5-8]16 197例患者同时报道强化血糖控制对ESRD或因肾脏病死亡的影响。本分析将死亡和ESRD联合事件作为评估预后的指标。各研究间不存在异质性(P=0.17，I2=40.3%)。采用固定效应模型分析显示，强化血糖控制可降低联合终点事件的发生(RR 0.47，95%CI 0.33～0.67；P<0.001)，见图6。由于1项[9]样本数少，进行敏感性分析。排除这项研究，未影响总的结果(RR 1.05；95%CI 0.96～1.15；P=0.26)。

3.5 强化血糖控制发生严重低血糖事件 4项RCT[5-8]16 958例患者同时报道强化血糖控制严重低血糖事件的发生率。各研究间存在异质性(P=0.006，I2=75.6%)。采用随机效应模型分析显示，强化血糖控制显著增加严重低血糖事件的发生(RR 1.86，95%CI 1.52～2.29；P<0.001)，见图7。

图3 强化血糖控制对出现微量白蛋白尿的影响

图4 强化血糖控制对出现白蛋白尿的影响

图5 强化血糖控制对血肌酐翻倍的影响

图6 强化血糖控制对ESRD或因肾脏病死亡的影响

图7 强化血糖控制对严重低血糖事件的影响

4 讨论

本Meta分析共入选6项RCT，18 509例糖尿病患者，研究强化血糖控制与标准血糖控制对DKD的影响。结果显示，与标准血糖控制相比，强化血糖控制可降低DKD的发生、延缓肾脏病变进展和ESRD或因肾脏病死亡的发生率明显减少，但未能阻止肾功能恶化。

早期诊断DKD可以使患者尽早接受正规治疗，对延缓甚至阻滞肾功能恶化具有重要的意义。微量白蛋白尿检测在早期诊断中具有重要的价值[11]。本研究结果显示，在大约5年的治疗随访期间，经强化血糖控制，糖化血红蛋白浓度每降低0.9%，糖尿病患者微量白蛋白尿的发生率降低27%。因此，强化血糖控制可使DKD的发生率降低。研究表明[11]，糖尿病患者进入微量白蛋白尿阶段后，每年尿蛋白增长速度为10%～20%，10～15年后进入显性肾病，2型DKD这一时期更短。而这一时期，严格的血糖控制可以大大延缓甚至阻滞其进入显性肾病。本研究结果显示，采用强化血糖控制后，糖化血红蛋白浓度每降低0.9%，糖尿病患者白蛋白尿的发生率降低36%。因此，强化血糖控制可延缓DKD的进展。但在本研究进行上述指标分析中发现，研究间存在异质性，且存在发表偏倚。

DKD是糖尿病代谢异常引发的肾小球硬化症，也是全身微血管病的组成部分。30%～40%的糖尿病患者发展为DKD，最终进展至ESRD；另外，DKD也是糖尿病患者重要的死亡原因。因此，防止或延缓显性DKD患者发展为ESRD和死亡对于评价强化血糖控制治疗是否有效具有重要的意义。本研究显示，尽管强化血糖控制未能使糖尿病患者肌酐翻倍的发生率降低，这可能与报道该指标的研究数偏少有关，但可使ESRD或因肾脏病死亡的发生率降低53%，且研究间无异质性，不存在发表偏倚。因此，强化血糖控制可减少联合终点事件（ESRD或因肾脏病死亡）的发生率。

强化血糖控制治疗时常伴随有不良反应事件如低血糖发生。本研究结果显示，与标准血糖控制相比，强化血糖控制明显增加糖尿病患者严重低血糖事件的发生率为86%。大样本两项研究ACCORD[12]和VADT[7]显示，强化血糖控制组死亡率增高与糖尿病病程、基础HbA1c水平和低血糖发生有关。最新研究又显示[13]，严重低血糖可增加2型糖尿病患者心脑血管事件发生率和死亡率。因此，强化血糖控制治疗过程中需严密监测血糖，预防低血糖事件发生。

本分析尚存在以下不足：（1）纳入的研究均未采用盲法，其中2项RCT研究[11]随机序列产生不合理，分配隐藏不充分，可能存在选择性偏倚；（2）由于各个研究入选患者的特征、随访时间和强化血糖控制使用的药物不同，造成各研究之间存在异质性，如对微量白蛋白尿的影响；（3）本研究结果还显示对白蛋白尿影响的RCT存在发表偏倚；（4）由于入选的RCT未提供强化血糖控制在不同亚组如年龄、性别、糖尿病病程、HbA1c基础水平和各种降糖药物等中的疗效，因而未能进一步分析这些因素的影响；（5）所有入选研究均不是以DKD或微量白蛋白尿、白蛋白尿为主要终点指标，也会导致结果偏倚。

总之，采用强化血糖控制能显著降低糖尿病患者肾脏病变发生的危险性，减少ESRD或因肾脏病死亡联合终点事件的发生率。但强化血糖控制同时使严重低血糖事件的发生率显著增加，因此许多研究者对其作用和意义提出质疑。这就提示，我们在今后的研究中，应继续开展大规模前瞻性随机对照试验来评价对糖尿病患者的疗效和安全性。

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