脑卒中溶栓时间窗与预后关系的临床研究

林念童 ，潘速跃

（1.南方医科大学南方医院神经内科，广州 510515；2.广州医学院第一附属医院神经内科，广州 510120）

急性脑卒中因发病率、致残和致死率高，已经成为中国疾病负担的首位［1］，其中缺血性脑卒中占70%～80%［2］，如何有效地治疗缺血性脑卒中，仍是国家卫生部第十二个五年计划重心所在。阿替普酶（tPA）作为目前唯一被循证医学证明有效治疗急性脑卒中的溶栓药物［3］，已经在国外得到了广泛的使用。2010年中国急性缺血性脑卒中诊疗指南虽然已经将其列为Ⅰ类证据、A级推荐，但仅适用于发病4.5 h内的超急性脑卒中患者，同时也建议有条件的医院可以选择患者，开展扩展时间窗的溶栓研究［4］。由于国内尚缺乏阿替普酶溶栓治疗有效性和安全性的对照研究，4.5 h时间窗是否适合中国国情，仍缺乏有说服力的临床证据。

自2005年1月开始，南方医科大学南方医院和广州医学院第一附属医院已开始按国外溶栓的指南和经验，逐步开展了急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓治疗，迄今已经积累了一定数量的扩展时间窗溶栓病例，同时也摸索了不同溶栓方式的有效性和安全性，病历资料完整，预后评价指标齐全，非常有利于进行回顾性分析。本文采取前瞻性队列研究的方法回顾性分析本院近年来脑卒中溶栓患者资料，初步探讨汉族城市居民脑卒中溶栓时间窗与预后的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象

由于超急性缺血性脑卒中不同于通常所谓脑梗死，病情的结局与溶栓措施密切相关，所以本研究入选患者均以Kidwell的定义［5］为标准，即明确的急性缺血性脑卒中定义为快速进展的脑功能缺失，后期可以被磁共振（MRI）、CT或DSA证实。入选患者均源自2005年1月至2012年3月连续登记的急性缺血性脑卒中病例，以出院第一诊断ICD-10编码为准，检索范围覆盖I63-I67；入选标准如下:1）美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分 4～25 分；2）接受过tPA（爱通立，德国博林格殷格翰公司）静脉或动脉溶栓治疗；3）入院基线CT、MRI扫描未发现明显异常信号，或者低信号区域小于三分之一血管供血区；4）所有患者从症状出现到接受治疗时间均在12 h以内。排除标准与美国的NINDS试验类似［3］，但未排除溶栓时刻血糖和血压异常和轻微凝血功能及血细胞异常者。

1.2 研究方法

时间窗定义为症状出现到溶栓治疗的时间，如为“觉醒中风”发病时间不明，则以入睡前最后时间点为发病时间。疑似急性脑卒中患者达到急诊科后，急诊医生一方面通知神经内科二值医生，并通知放射科准备头部CT扫描，护士立即建立肘静脉通道，生理盐水维持，抽血查血常规和凝血功能。如果CT扫描显示脑出血或严重凝血异常或是生化指标异常，则患者进入常规治疗流程；如果CT扫描无异常发现或低密度区小于三分之一动脉供血区域，发病3 h内基本进行标准静脉溶栓；发病3～9 h则加做CT或MR多模式影像，如果影像半暗带明显存在，综合卒中的血管类型，由神经科二线医生决定，是否静脉溶栓或紧急动脉溶栓；发病10 h以上者，征得患者本人或家属同意，综合病灶、责任血管和临床评分，一般采取动脉途径进行超选择性溶栓。静脉溶栓按照最大剂量0.9 mg·kg-1，先10%在1 min内团注，余下90%静脉点滴1 h以上。动脉溶栓以Seldinger法穿刺股动脉，全身肝素化，取5Fpig导管及单弯导管分别进行主动脉弓和全脑血管造影，发现血栓阻塞的责任血管后，用黑泥鳅在路图下将Cordis管和微导丝置于血栓近端，导管内注入阿替普酶进行选择性溶栓，速度约1 mg·min-1，以血栓溶通为准，最大剂量不超过30 mg，溶栓结束后再次造影了解血管的再通情况。临床结局评价指标使用治疗后 90 d 时改良的 Rankin（mRs）量表［6］:0～1 分（预后良好）为患者完全无症状或仅有轻微症状者；2～6分（预后不良，包含死亡）为患者部分依赖他人者，同时对死亡结局进行单独安全性评价。纳入分析的临床资料中还包括人口学特征、溶栓的方式（静脉或动脉）、用药剂量、NIHSS评分、各项生化和凝血指标、生命体征指标、卒中OCSP临床分型［7］和病因学TOAST分型［8］；颈动脉、椎动脉超声和心脏彩色超声结果，心电图重要发现；重要的已知危险因素如高血压史、糖尿病史、心肌梗死史、心功能不全史、心房纤颤史、吸烟和酗酒史等。所有资料均利用MicrosoftOffice Excel 2003（Microsoft Corporation，Redmond，WA，USA）录入和核查。随访通过电话访问、信访或家访方式于2012年6月前全部完成。

1.3 统计学方法

因连续性变量多为左偏态分布，故以中位数表示集中趋势，四分位间距表示离散趋势；分类变量以百分比表示。先使用Pearson相关性矩阵检验自变量和结局变量的相关性，挑选P值小于0.15者为候选变量，在分析时间窗对预后影响时同时校正候选自变量，以评价时间窗的独立影响。多因素Logistic回归中，采取逐步后退法，最大似然比检验，变量入选标准为0.05，剔除标准为0.10。采用ROC曲线确定自变量最佳分界点，同时用Mann-Whitney U检验、Pearson卡方或Fisher’s精确概率法检验组间差异。P＜0.05（双侧）被认为差异有统计学意义，使用IBM SPSS Statistics version 19统计软件计算。

2 结果

本研究共纳入100例患者，其中男44例（44%），女56例（56%）；年龄中位数73岁，中位时间窗4 h，中位用药剂量为50 mg；中位NIHSS评分13分，中位体质量59.8 kg；静脉溶栓67例（67%），动脉溶栓33例（33%）；溶栓后 90 d预后良好 37例（37%），预后不良 63例（63%）；死亡 15例（15%）。Spearman相关性分析中，与预后相关的临床因素为NIHSS评分、心衰史、酗酒史、血肌酸酶、尿素氮、血浆总蛋白、国际标准比值、部分凝血活酶时间、中性粒细胞计数和血二氧化碳分压10个自变量。时间窗按传统观念分段:﹤3 h 25 例，3～6 h 58 例，﹥6～12 h 17 例，各段溶栓后90 d mRs评定预后良好与不良比例相比差异无统计学意义（χ2=1.171，P=0.557，图 1）,即使在Logistic回归中，校正上述10个自变量和人口学、用药途径和用药剂量后，时间窗因素对预后不良仍无独立影响 （P=0.237，OR=0.858，95%CI 0.666～1.106）。对溶栓后90 d死亡影响因素相关性分析中，溶栓途径、时间窗、用药剂量、基线体温、NIHSS评分、既往卒中史、OCSP临床分型、血尿素氮、溶栓前血糖、国际标准比值、血浆D二聚体、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、基线时血氧饱和度14个变量与死亡可能相关，生存和死亡2组临床影响因素比较见表1-2。Logistic回归后，时间窗、NIHSS评分和体温3个因素与死亡独立相关（表3），ROC曲线下面积分别为 0.713、0.905 和 0.624（图 2），但时间窗因素与死亡结局呈负相关关系，即发病时间窗越短，溶栓后死亡率反尔越高，并且差异有统计学意义（χ2=7.761，P=0.021,图 3）；其他 2 个因素呈正相关，NIHSS评分越重、基线体温越高均与较高的死亡率有关。为进一步分析时间窗、NIHSS评分和体温的交互影响因素，笔者对时间窗因素进行了分层分析，依据ROC曲线NIHSS评分和体温的最佳分界值分别为21分和36.9℃，分层条图显示NIHSS、体温与时间窗对死亡结局均有交互性，除低体温并且病情较轻组外，其余3个亚组死亡分布均显示时间窗越短者，死亡构成比越高，并且差异有统计学意义（P＜0.05，图4）。从临床简便实用角度出发，笔者将基线时NIHSS评分值除以时间窗值，生成一个新变量——单位时间NIHSS改变值，该变量仍然对死亡结局有较强的预测价值，曲线下面积达到0.904，最佳分界值为5.14，从临床意义考虑，单位时间NIHSS改变值，即代表进展性卒中的严重程度，比单一的卒中严重程度评分和时间窗因素更加具有代表性，改变值越大，死亡可能性越大，因此能够比较好地反映本研究队列中溶栓后死亡率在时间窗较短组较高的临床特点；如果按分界值计算，单位时间NIHSS改变值小于5分·h-1者，溶栓后90 d生存概率可增加约 27 倍（P=0.000，OR=28.03，95%CI 5.74～136.76），超过此界限溶栓后死亡风险显著性增大。

图1 各时间段溶栓后90 d mRs评定结果比较

图2 溶栓后90 d死亡影响因素ROC曲线

图3 时间窗与溶栓后90 d死亡关系

图4 NIHSS评分和体温与时间窗的交互影响

表1 生存组和死亡组各临床影响因素比较（一） %

表2 生存组和死亡组各临床影响因素比较（二） 中位数

表3 与溶栓后90 d死亡独立相关的影响因素

3 讨论

本文研究结果显示汉族城市居民急性脑卒中溶栓结局与传统时间窗定义无显著相关性，而急性脑卒中病情的发展速度则与溶栓后90 d死亡独立相关。国外静脉溶栓大型临床试验荟萃分析显示，溶栓时间窗超过4.5 h，溶栓后获益差异已无统计学意义［9］，但是这些资料均来源于严格定义的静脉溶栓试验协议，没有包含利于特殊影像手段挑选潜在的适合溶栓的患者，也没有探讨动脉溶栓方式合理的“时间窗”。本研究队列中入选患者包含了按ITAIS协议［10］挑选的患者，即时间窗超过传统 4.5 h、NIHSS评分超过4分但基线影像学表现不严重（影像损害和功能缺损不匹配）的患者，另外，扩展时间窗治疗患者中，多数选择了超选择性的动脉溶栓（占72.7%），由于特殊患者挑选和特殊方式溶栓国内外均缺乏对照性研究，有效性无明确的临床证据。本文在多因素分析中虽然校正了溶栓方式这个变量，扩展时间窗溶栓与传统时间窗溶栓效果相当，但显然在不同时间段溶栓方式分布不均衡，今后仍有待大样本、多中心的比较性研究来证实内在和外在真实性，笔者推测，高度选择性和特殊方式溶栓患者，仍然有可能使部分超过“时间窗”患者获益，总体上使得时间因素在本研究队列中影响不显著，今后亟待开展对照性研究，证实这种溶栓模式的有效性。在实际工作中，国内外溶栓指南“规定”的4.5 h时间窗，对于基层医院具有普适性，在大型教学医院，有条件应积极开展扩展时间窗的溶栓研究。关于溶栓后死亡影响因素，笔者发现在急性缺血性脑卒中综合征溶栓队列中，短时间快速进展的卒中溶栓后死亡率反而更高，首次提出进展性脑卒中的量化概念对预测溶栓后死亡的意义。多年来关于进展性卒中并无统一的定义，但多以单位时间内卒中评分的改变值作为参考［11］，进展性卒中的病理生理机制也少有研究，推测可能与脑的血流动力学、血栓形成和发展、兴奋性氨基酸和自由基损伤等机制有关［12］，提示今后临床工作中，不仅要注意挑选“超时间窗”适合溶栓患者，使患者最大程度获益，同时注意应避免以机械的观点看待时间窗，对于严重进展性卒中，即使发病时间很短，也应考虑积极的联合溶栓和神经保护措施，减少死亡率。本研究也存在一定的缺陷，主要是没有纳入未溶栓患者作为对照组，因此不能推断扩展时间窗溶栓与未溶栓相比是否有效；其次虽然课题设计为前瞻性队列，但未评价不同治疗小组综合治疗方案和神经功能评定的一致性，有可能造成观测偏倚。再次由于伦理学原因，患者溶栓方式没有随机化，选择偏倚不可避免。

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