复方甘草酸苷防治原发性肝癌三维适形放疗后肝损伤的临床观察

谭新劲 任 丽 白光洪

原发性肝癌（primary liver carcinoma，PLC）是我国常见的恶性肿瘤之一，发现时多数已属中晚期，失去了手术治疗机会。近年来，三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）已广泛应用于临床，为中晚期PLC患者提供了一条新的治疗途径。放射性肝病（radiation-induced liver disease，RILD）是3DCRT治疗 PLC最主要的并发症之一，也是影响患者放射耐受量的最主要因素[1]。为了探讨复方甘草酸苷防治RILD的作用，我们对此进行了临床观察，现将结果报告如下。

资料与方法

一、一般资料 2007年7月至2010年6月我院住院的中晚期PLC患者113例，男性72例，女性41例，年龄32～70岁，平均年龄49.5岁。其中38例为肝穿活检病理学诊断，75例按照2001年9月第八届全国肝癌防治研究会议通过的临床诊断标准[2]诊断。RILD诊断标准:在3DCRT治疗后4周到4个月内进行评价，分为典型RILD和非典型RILD:患者出现非癌性腹水、肝肿大、碱性磷酸酶（AKP）大于正常水平或是超过治疗前水平的2倍，诊断为典型RILD[3]；出现转氨酶升高超过正常值5倍或超过治疗前水平（即急性肝脏放射反应评分为3级或4级），诊断为非典型RILD[4]。本组患者KPS评分≥70分，谷丙转氨酶水平小于正常参考值上限的2倍，既往无肝脏放射治疗史。肝功能Child-Pugh A级80例，B级33例。根据2002年UICC分期标准，II期64例，III期49例。28例并发门静脉癌栓（portal vein thrombosis，PVT）。46例在3DCRT之前曾接受肝 动 脉 化 疗 栓 塞 （transcatheterarterial chemoembolization，TACE）治疗。113例患者被随机分为治疗组62例和对照组51例，两组患者临床资料具有可比性（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较

二、治疗方法 1，3DCRT：采用拓能公司三维治疗计划系统制定3DCRT计划，使用6MV-X线直线加速器（山东新华）治疗。分割剂量2.6～3.2Gy/次，5次/周，总剂量48～60 Gy。具体方法：采用真空体模固定体位，5mm薄层螺旋CT连续扫描，由放射诊断科和放疗科医师共同勾画大体肿瘤体积（gross target volume，GTV），临床靶体积（clinical target volume，CTV） 在 GTV基础上外扩 0.5～1.0cm，计划靶体积（planning target volume，PTV）在CTV基础上向上下外扩1～1.5cm、左右前后外扩0.5～1.0cm；设4～6个共面野，通过剂量体积直方图（DVH）进行治疗计划的评估与优化，使90%等剂量曲线覆盖PTV，控制危及器官（正常肝组织、十二指肠、胃、胰腺和脊髓等）的受量在正常耐受范围内；2，护肝治疗：两组均给予多烯磷酯酰胆碱（易善复）、维生素C等护肝药物。治疗组加用复方甘草酸苷（美能）注射液60～100 ml/d，静脉滴注，疗程4周。然后，改用复方甘草酸苷片口服，共2～3个月。

三、疗效评价 常规进行肝功能、B超或CT等检查。

四、统计学方法 计量资料以均数±标准差表示，用t检验，不良反应评价用秩和检验，以P＜0.05为有统计学意义。

结果

一、一般情况 两组患者食欲、精神状态、睡眠、体力均有不同程度改善，以治疗组更为明显；两组患者肝区疼痛均有较为明显缓解。治疗组生活质量（Karnofsky评分）改善者37例，稳定者19例，下降者6例，而对照组改善者19例，稳定者24例，下降者 8例（P＜0.05）。

二、肝功能指标变化 两组患者在放疗后1周ALT和 AST较放疗前均有所升高，但治疗组升高幅度较小，且在正常上限左右；对照组治疗后升高幅度较大，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。两组患者放疗后1周TBIL均稍有升高，但仍基本在正常范围，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组治疗前后肝功能（）变化的比较

表2 两组治疗前后肝功能（）变化的比较

与对照组比，①P＜0.01

AST（U/L）治疗组 62 治疗前 19.8±5.9 40.1±11.6 42.5±12.8治疗后 23.8±7.2 51.6±12.6① 48.3±14.4①对照组 51 治疗前 21.9±6.7 41.3±10.8 40.1±13.4治疗后 25.6±7.9 85.2±19.9 73.8±17.8例数 TBIL（μmol/L）ALT（U/L）

三、放射性肝病 治疗组发生RILD4例（6.5%，典型RILD 2例，非典型RILD 2例），其中1例死于肝功能衰竭，3例经继续护肝治疗后好转，中位生存时间为6.8个月；对照组发生RILD10例（19.6%，P＜0.05，典型RILD 4例，非典型RILD 6例），其中6例死于肝功能衰竭，4例经护肝治疗后好转，中位生存时间为5.0个月。

四、不良反应 治疗组1例患者出现轻度头晕，2例发生低钾血症；对照组2例出现轻度浮肿。经对症处理后均好转，无1例因不良反应减量或停药。

讨论

3DCRT在中晚期PLC治疗中的作用已得到肯定，RILD是影响其放射耐受量的主要因素。Sempoux C研究认为RILD的病理学特征是肝内静脉非特异性闭塞性损伤，即肝静脉闭塞症（veno-occlusivc disease，VOD），最终可发生肝纤维化[5]。研究表明RILD发生的危险因素包括肝硬化的严重程度、肿瘤巨大而给予高剂量照射、门静脉癌栓、放疗期间发生急性肝功能损害等[6～9]。如何保护肝细胞，减少放射性肝损伤，避免RILD的发生已成为肝癌放疗的重要课题。除在制定计划时应准确地把握肝脏受照射剂量和体积，使其限制在正常耐受量范围内外，保肝药物的有效应用对于肝癌放疗的顺利进行以及放疗后肝功能的恢复也具有重要的作用。

复方甘草酸苷系中药甘草有效成分的提取物，具有抗炎、免疫调节，保护肝细胞膜等多重药理作用[10～13]。其作用机制如下：（1）通过阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，抑制磷脂酶A2活性，达到抗肝损伤的作用；（2）对抗半乳糖胺所致肝细胞线粒体及核仁的损害，使肝糖原和核酸含量增加，减轻肝细胞坏死，加速肝细胞恢复；（3）阻断可的松和醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用；（4）刺激单核巨噬细胞系统功能、诱生γ干扰素、增强自然杀伤细胞（NK）活性。

复方甘草酸苷在放射性肝损伤中的治疗作用已有少数文献报道。金璋等[14]报道复方甘草酸苷注射液治疗放射性肝病66例，治疗组各项肝功能指标总有效率均优于甘利欣胶囊对照组。本文结果显示治疗组ALT和AST值上升程度明显低于对照组（P＜0.01），RILD发生例数亦明显少于对照组（P＜0.05），提示复方甘草酸苷注射液对放射性肝损伤具有预防作用。

文献报道Child-Pugh分级是影响RILD发生的主要因素[8，11]。本观察两组患者在治疗前肝功能为Child-Pugh B级者RILD发生率均高于A级患者，与文献报道一致。因此，对Child-Pugh B级患者行3DCRT治疗时，除严格掌握指针、避免片面追求大的GTV及高剂量外，强调贯穿于整个治疗过程的强力护肝治疗也具有特别重要的意义。复方甘草酸苷能预防和改善PLC患者在3DCRT治疗后的肝损伤，能够降低RILD发生率，提高患者生存质量，且不良反应少、安全性好。

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