坎地沙坦酯的时间治疗学对原发性高血压患者的疗效分析

浦艳华 吴媛媛 赵 欣 金 微 王焕琴

济南市第四人民医院心内科，山东济南 250031

流行病学研究表明，高血压发病率逐年上升，目前我国高血压存在“三高三低”的情况。高血压是动脉粥样硬化形成的重要危险因素之一，是血管性疾病重要发病因素[1]。有研究表明[2-3]，非杓型患者发生心脑血管疾病的死亡率明显增加。本研究观察坎地沙坦酯对高血压患者血压昼夜节律、动脉弹性的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选择2010年2月～2011年4月在我院门诊就诊的高血压患者101例，男51例，女50例，年龄46～72岁。入选标准，新诊断的高血压患者或者以前未服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的患者，入选患者随机分为两组，晨服组50例，其中，男30例，女20例；晚服组51例，其中，男23例，女28例。两组患者在性别、年龄、血糖、血脂、体质量指数、血压升高程度上比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过，患者均知情同意。

1.2 诊断和排除标准

依据《中国高血压防治指南（2005年修订版）》制订的高血压诊断标准，即在门急诊测量收缩压（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），＜180 mm Hg 和（或）舒张压（DBP）≥90 mm Hg，＜110 mm Hg，非杓型高血压的诊断标准。采用夜间血压下降率（NRR）表示，即（白昼均值－夜间均值）/白昼均值，以NRR＜10%定义为血压昼夜节律异常，即“非杓型”，而NRR≥10%定义为“杓型”[4]。排除标准：继发性高血压，重度心功能不全，肾功能不全，肝功能不全，严重肺部疾病，急性心肌梗死，恶性肿瘤，肾动脉狭窄，高钾血症，妊娠哺乳期女性，精神障碍及对坎地沙坦酯过敏的患者，患者只要符合任何一项排除标准，均不能参加本实验。

1.3 方法

所有患者均服用坎地沙坦酯（商品名：必洛斯，天津武田制药有限公司生产），晨服组于早7∶00，晚服组于晚 7∶00 服用坎地沙坦酯4 mg，若不达标，则加至8 mg；若仍不达标，两组不达标患者均于早7∶00 加服氢氯噻嗪12.5mg，连续服药12周。诊室随机血压采用水银柱袖带血压计，患者坐位静息15min后，联测右上臂肱动脉血压3次，取其平均值。24 h动态血压监测采用德国席勒无创动态血压监测仪，袖带缚于右上臂。 日间（6∶00～20∶00）每 30 分钟自动测量血压 1 次；夜间（20∶00～6∶00）每 60 分钟自动测量血压 1 次。24 h 有效血压读数＞85%，每小时区间有效读数无缺漏。踝臂指数（ABI）的测量，采用患者平卧休息15min后，测量其双上肢肱动脉及下肢胫后动脉和或足背动脉收缩压，连测3次，下肢收缩压的最低值与上肢收缩压的最高值之比，即为ABI。观察前后测诊室随机血压、24 h 动态血压、ABI。 ABI≥1.0 为正常，ABI≤0.9 为异常[5]。

1.4 观察指标

监测两组患者服药前后诊室随机血压、收缩压、舒张压日间平均值、夜间平均值、24 h平均值、晨峰血压、ABI、非杓型率及血糖血脂、肝功能、肾功能的变化。

1.5 统计学方法

所有数据均用SPSS 13.0统计学软件进行统计学处理，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，组间比较用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血压24 h平均值、日间平均值、夜间平均值比较

两组患者治疗后收缩压、舒张压24 h平均值，日间平均值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；夜间平均值比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组不同时间给药对血压昼夜节律的影响

晚服组将非杓型血压转变为杓型血压恢复昼夜节律的比例为58.8%；晨服组杓型血压转变为杓型血压恢复昼夜节律的比例为26.0%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组诊室随机血压比较

晚服组及晨服组均能降低患者诊室随机血压，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 两组踝臂指数比较

晨服组及晚服组均能提高ABI，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表4。

2.5 两组晨峰血压比较

晚服组比晨服组明显降低患者晨峰血压，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

2.6 不良反应

不同给药时间对患者血糖，血脂，肝功能，肾功能均无明显影响。晨服组2例、晚服组3例出现头痛、乏力，药物减量后症状消失。

3 讨论

人体正常血压存在昼夜节律变化，呈双峰一谷型，白天血压比夜间血压偏低，上午 8∶00～10∶00，下午 16∶00～18∶00 有两个峰；夜间3∶00～5∶00 有一明显的低谷。而非杓型高血压双峰一谷的形态消失，夜间血压升高。清晨阶段是心脑血管病事件（如心绞痛、心肌梗死、心脏性猝死、脑卒中等）的高发期，研究发现，这一现象可能与该时段内血压、心率的陡升有密切关系[7]。近年来，多数研究表明非杓型高血压和血压晨峰现象与靶器官损害有明显的相关性[8]，所以降压治疗不再是单纯降低血压，除了个体化制订目标血压外，还需注重血压的平稳控制[9]，要求24 h平稳降压，降低血压的波动性，改善动脉弹性，以降低血管性疾病的发病率。

表1 两组治疗前后血压24 h平均值、日间平均值、夜间平均值比较（±s，mm Hg）

表1 两组治疗前后血压24 h平均值、日间平均值、夜间平均值比较（±s，mm Hg）

注：与晨服组比较，*P＜0.05

组别 24 h收缩压 24 h舒张压日间收缩压日间舒张压 夜间收缩压 夜间舒张压晨服组（n=50）治疗前治疗后晚服组（n=51）治疗前治疗后162.6±13.2 140.3±14.2 102.6±14.3 87.5±15.4 165.4±12.6 135.2±13.4 103.2±21.2 88.4±16.5160.4±17.8 144.2±18.7 101.5±16.9 86.2±18.4 163.4±11.7 135.2±15.6 103.7±15.2 85.4±14.8 166.7±15.8 137.3±10.7 100.5±12.590.2±15.3 161.3±15.4 134.1±13.7*100.5±14.3 78.9±11.2*

表2 两组不同时间给药对血压昼夜节律的影响（±s，例）

表2 两组不同时间给药对血压昼夜节律的影响（±s，例）

注：与晨服组比较，*P＜0.05

组别 杓型节律 非杓型节律 有效率（%）晨服组（n=50）治疗前治疗后晚服组（n=51）治疗前治疗后0 0 26.0 1313 0 0 58.8*3030

表3 两组诊室随机血压比较（±s，mm Hg）

表3 两组诊室随机血压比较（±s，mm Hg）

组别 治疗前收缩压 舒张压治疗后收缩压 舒张压晨服组（n=50）晚服组（n=51）163.4±14.2 162.9±13.5102.8±13.2 103.1±13.4 139.6±13.7 141.2±14.6 88.1±14.587.6±15.2

表4 两组踝臂指数比较（±s）

表4 两组踝臂指数比较（±s）

组别 治疗前 治疗后晨服组（n=50）晚服组（n=51）0.82±0.13 0.83±0.12 1.26±0.14 1.30±0.13

表5 两组晨峰血压比较（±s，mm Hg）

表5 两组晨峰血压比较（±s，mm Hg）

注：与晨服组比较，*P＜0.05

组别 治疗前收缩压 舒张压治疗后收缩压 舒张压晨服组（n=50）晚服组（n=51）167.2±11.4 168.1±12.3 107.2±12.6 106.9±12.1 158.3±10.5141.2±11.9*92.3±11.9 86.5±10.3*

ABI作为评价动脉弹性的指标已经得到大家的认可，血压的波动与动脉弹性有很大的相关性。随着高血压病程的延长，动脉弹性弥漫性降低，脉压逐渐增大，心脑肾等靶器官缺血加重，HOPE研究结果也表明，ABI异常是心血管疾病发生率、死亡率的预测因子[10-11]。

坎地沙坦西酯在体内被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体多位点结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力；坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用[12]。

本研究发现，坎地沙坦西酯在任何时间服用对轻中度高血压均能降低24 h血压，增加踝臂指数，改善动脉弹性，夜间服用能更好地降低夜间血压，纠正杓型比率。降压效果可靠，患者依从性高，副作用少，值得临床推广。但应从小剂量试起，逐渐增加剂量，避免低血压、咳嗽、高钾血症等不良反应。

[1] Imai Y.Prognostic significance of ambulatory blood pressure[J].Blood Press Monit，1999，4（5）：249.

[2] Verdecchia P，Schillaci G，Borgioni C，et al.Ambulatorypulse pressure：a potent predictor of total cardiovascular risk in hypertension [J].Hypertension，1998，32（9）：983.

[3] Kohara K，Jiang Y，Gase M，et al.Postprandial hypotension is associated with asymptomatic cerebrovascular damage in essential hypertensive patients[J].Hypertension，1999，33（2）：565.

[4] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南（2005年修订版）[J].高血压杂志，2005，13（增刊）：2-41.

[5] 胡大一.重视踝臂指数，关注下肢外周动脉病[J].中国医药导刊，2005，7（1）：29.

[6] 李清朗，刘国树.全国高血压与高血压急症防治学术研讨会纪要[J].中华内科杂志，1997，36（9）：628-630.

[7] 王文华，朱爱萍.高血压的时间治疗学[J].临床荟萃，2005，20：1016-1017.

[8] 倪士功.高血压病人血压节律对靶器官影响的探讨[J].镇江医学院学报，2000，10（3）：438-440.

[9] 林金秀.2010年高血压：从高质量达标到心率达标[J].中国偱证心血管医学杂志，2010，12（4）：195.

[10] Ostergren J，Sleight P，Dagenais K，et al.Impact of rampril in patients with evidence of clinical or subclinical peripheral arterial disease[J].Eur Heart J，2004，25：17-24.

[11] Lee AJ，Price IF，Russell MJ，et al.Improved prediction of fatal myocardial infarction using the ankle brachial index in addition to conventionalriskfactors：theedinburgharteystudy[J].Circulation，2004，110：3075-3080.

[12] 唐显军，陈明.坎地沙坦-血管紧张素受体拮抗剂的研究进展[J].心血管病学进展，2004，25（3）：172.