石榴抗糖尿病生物活性的研究进展

刘 慧，赵文恩，康保珊

(中国农业科学院郑州果树研究所，河南郑州450009)

石榴(Punicagranatum L.)为石榴科(Punicaceae)石榴属(Punica L.)落叶灌木或小乔木，原产于地中海至非洲西部地区，主要分布于亚热带及温带地区。石榴全身都是宝，根、叶、花、果实、果皮、种子均可入药。随着对石榴药理研究的不断深入，发现石榴具有消炎、降血脂、抗癌、降血糖、免疫调节、改善心血管系统等药效［1-2］。近年来研究发现石榴的多个部位均具有降血糖活性，对石榴各部位在抗糖尿病方面的研究结果进行综述，为今后石榴的综合开发利用提供理论依据。

1 石榴的主要活性成分

石榴果实富含碳水化合物、蛋白质、氨基酸、各种维生素和人体必需的元素如钾、钙、镁、钠等，还含有铜、铁、锌等微量元素［3］。石榴中的生物活性成分主要包括多酚类、黄酮类、生物碱、有机酸等［4］，它们在石榴的不同部位分布有所不同［2］。多酚类可以抑制葡萄糖的吸收，是抗糖尿病的主要活性成分，在各个部位均有分布［5-6］。果汁中含有0.2%～1.0%的多酚，主要为花青素类，还有鞣花酸、没食子酸、咖啡酸、槲皮素、柠檬酸、苹果酸等;石榴皮和石榴叶中含有较多的鞣质［7］;此外，石榴皮中含有安石榴甙、没食子酸、儿茶酸等黄酮醇;石榴叶含有黄酮和黄酮苷;石榴籽多含甾类、磷脂、甘油三酯(TG)等成分［1］;石榴籽油含有大量的多不饱和脂肪酸，如亚油酸、亚麻酸、石榴酸等［8］。石榴含有丰富的活性成分，因此表现出强的抗氧化性，具有抗癌、降血糖、抗菌、抗病毒、促消化、调节血脂血压、抗肿瘤、免疫调节、防止动脉粥样硬化等多种药理活性［5，9-10］。近年来，石榴化学成分和生物活性的研究越来越受到重视，药理作用不断得到阐明，其中石榴具有的抗糖尿病活性成为研究的新热点。

2 石榴各部位的抗糖尿病活性

2.1 石榴汁

石榴果汁含有丰富的多酚类和黄酮类物质，主要是花色素类［4］。石榴汁提取物可以改善糖尿病和高血压大鼠的生理生化功能［11］。有研究表明，石榴汁和石榴花是通过增强 PPAR-γ(Peroxisome proliferator-activated receptor，过氧化酶体增殖物激活受体)的表达、增加一氧化氮(NO)的生成而表现出抗糖尿病功效，其功效成分包括齐墩果酸、熊果酸和没食子酸［12］。Betanzos-Cabrera 等［13］研究发现石榴汁可以增加链脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)诱导的糖尿病大鼠中对氧磷酶(Paraoxonase 1，PON1)基因的表达和酶活性，显著减少血糖含量，表明石榴汁具有降血糖功能，其中起关键作用的是石榴汁中的多酚类物质。石榴汁的抗糖尿病功效已经在临床实验中得到证实。饮用石榴汁并不会对糖尿病人的血糖参数产生负面影响，反而对血清和巨噬细胞有抗氧化作用，从而减缓动脉粥样硬化症的发展［14］。Rock等［15］报道石榴汁喂食糖尿病人可以显著增加PON1和高密度脂蛋白(HDL)的结合，诱导增强PON1的稳定性和催化活性。石榴汁还可以降低Ⅱ型糖尿病人患心脏病的风险［16］。糖尿病人每日饮用40g石榴汁浓缩液，血脂状况得到改善，总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和LDL/HDL比值降低［17］。日常饮用石榴汁对糖尿病有一定的辅助治疗作用，对人体健康很有益处。

2.2 石榴皮

石榴皮占石榴鲜重40%左右，性酸、味涩，富含鞣花酸类多酚，如鞣质、安石榴甙、石榴皮鞣素等，具有抗病毒、抗菌、抗氧化和抗肿瘤等作用［18-20］。体外和体内实验均已证实石榴皮具有抗糖尿病生物活性。谢贞建等［21］研究了石榴皮提取物对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制作用，发现石榴皮提取物对两种酶均有不同程度的抑制作用，提取物浓度在10μg/mL时，对α-葡萄糖苷酶的抑制率高达90%，是潜在的降糖功能因子。石榴皮乙酸乙酯提取物在体外能显著促进胰岛细胞生长和胰岛素分泌，对胰岛细胞具有保护作用，但活性成分还有待进一步研究［22］。王明智等［23］发现石榴皮鞣质对糖尿病大鼠的血管有较好的保护作用，机制在于可降低血糖、TG、ET-1(内皮素-1)浓度，显著升高血清NO含量和NO/ET-1比值。用石榴皮粉末的水提取物喂食正常鼠和四氧嘧啶诱导的糖尿病鼠4周，通过观察胰腺β细胞数量、血糖水平和血清胰岛素水平，证实石榴皮水提取物可以促进胰岛β细胞再生，具有降低空腹血糖和升高血清胰岛素水平的作用［24］。摄入200mg/kg石榴皮提取物可以使四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖和α-淀粉酶活性降为正常值，同时证实皮中高含量的多酚类物质是降糖的主要活性成分［25-26］。石榴皮多酚还可有效抑制醛糖还原酶的活性，预防和延缓糖尿病并发症的发生和发展［27］。

2.3 石榴花

石榴花在印度传统草药中一直被用于治疗糖尿病［28］。石榴花的活性成分以多酚类、黄酮类和三萜类为主［1，29］。动物实验证实石榴花提取物可明显降低 STZ 糖尿病模型大鼠的血糖［28，30］。Bagri等［30］研究发现石榴花提取物喂食STZ诱导的糖尿病大鼠21d，可以明显降低空腹血糖、TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)占TC的比率和还原型谷胱甘肽(GSH)的含量，可作为膳食补充剂，预防和治疗糖代谢疾病。石榴花甲醇提取物对糖尿病肥胖模型(Zucker diabetic fatty，ZDF)小鼠同样具有显著的降糖效果。每日500mg/kg喂食6周可以阻止ZDF小鼠的血糖升高，RT-PCR结果显示石榴花提取物增加了ZDF小鼠心脏PPAR-γ mRNA的表达，证实其主要功效成分为没食子酸［31］。Xu等［32］也证实石榴花提取物(500mg/kg)喂食ZDF小鼠6周可以增加肝脏PPAR-α的基因表达，延缓糖尿病病症。Li等［33-34］得到和 Huang 等［31］相同的体内实验结果，同时进行的体外实验证实石榴花甲醇提取物是α-葡萄糖苷酶的有效抑制剂(半抑制浓度IC50:1.8μg/mL)。新疆医科大学一直在进行石榴花功能性成分对血糖、血脂代谢影响的研究［35-37］，包括石榴花多酚对STZ糖尿病大鼠多项生理指标的影响，结果与Bagri等［30］相同;同时还发现石榴花多酚可以提高糖尿病大鼠心肌组织PPAR-γ mRNA基因表达，增加组织对胰岛素的敏感性。这些结果表明，石榴花提取物具有抗糖尿病的功效，是因为它能提高胰岛素受体的敏感度。PPAR-γ是石榴花提取物的分子靶标，石榴花提取物正是通过激活PPAR-γ来调节心肌组织葡萄糖的代谢，从而达到治疗糖尿病的效果［31，37］。

2.4 石榴籽

石榴籽占果实总重的12.54%，含有大量的石榴酸，其结构与共轭亚油酸相似，被证实在维持细胞正常代谢和提供有力的免疫系统屏障中起着重要作用［38］。在印度传统药物中，石榴籽被认为具有降血糖功效，但其作用机制和药效成分有待进一步研究［12］。石榴籽油能增加胰岛素的敏感性，从而降低Ⅱ型糖尿病的发病风险［39］。Das等［40］研究发现，石榴籽甲醇提取物能显著降低STZ糖尿病大鼠的血糖水平。低剂量(150mg/kg)、中剂量(300mg/kg)、高剂量(600mg/kg)给药组糖尿病大鼠在给药12h后的血糖分别下降了40%、47%、52%，证实了石榴籽甲醇提取物具有较好的降血糖作用。Jelodar等［41］用石榴籽粉(60g/kg)喂食四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠15d，发现搭配食用石榴籽粉对糖尿病大鼠胰岛细胞的大小和体积密度、β细胞的含量、空腹血糖浓度稍有作用，但降血糖效果并不显著。二者结果产生差异的原因在于石榴籽的抗糖尿病成分在提取过程中得到了浓缩，而直接食用石榴籽的药效成分剂量不足［41］。

2.5 石榴叶

石榴叶富含鞣质和没食子酸等多酚类物质，还含有熊果酸、白果酸、甘露醇和黄酮苷等［42-43］。石榴叶鞣质可能通过调节糖脂代谢紊乱来防治以高血脂和高血糖为发病背景的代谢综合症。花雷等［44］研究发现石榴叶鞣质对高血脂小鼠灌胃8周，可以显著降低小鼠血糖水平。体外实验则证实石榴叶鞣质可以明显促进HepG2细胞对葡萄糖的摄取和消耗，促进肝糖原的合成或者抑制糖原的分解，增加胞内糖原含量，来调节体内糖代谢紊乱。同时，石榴叶鞣质可以显著降低高糖高脂大鼠的TC和TG浓度，对高血糖引起的脂代谢紊乱有较好的调节作用［45］。石榴叶的鞣花酸提取物(含量10.6%)也可以有效降低高脂肥胖小鼠的血糖浓度、TC和TG浓度［46］。

表1 石榴不同部位抗糖尿病活性成分及作用机理Table 1 Active components and mechanism of anti-diabetic activity of different parts of pomegranate

石榴不同部位抗糖尿病的主要活性成分及其作用机理如表1所示。

3 结论与展望

石榴果肉味美汁多，营养丰富，既可直接鲜食，又可加工成果汁、果酒等，还具有多种药理功效，是一种优质的药食两用资源。近年来，国内外很多研究报道证实石榴是一种极具研究和开发价值的抗糖尿病天然植物资源。这为石榴的深加工利用提供了理论依据和研究主攻方向，同时也起着推动促进作用。但石榴的降糖机制尚不完全清楚，是作用于糖原的合成、贮存及糖异生等代谢途径，还是作用于胰岛素与其相应受体的结合，或是调节相关蛋白或酶基因的表达?其次，现在国内外对石榴中抗糖尿病活性的研究多为不同部位的粗提物，其中的功效因子尚未确定，活性物质的提取、纯化研究较少，有碍其进一步的发展。另外，作为药物在人体内引起何种生理病理变化、是否存在副作用等问题均未见研究报道。所以需要对石榴抗糖尿病成分的提取、功能因子的确定、降糖效果及药理活性进行系统的研究，将体外生物学活性检测、细胞实验、动物模型实验和临床实验相结合，在此基础上研究其药理活性与单体成分之间的关系，才能对其合理地开发利用。

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