软肝化纤胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎所致肝硬化160例

郑功泽，王 晶，刘建华

(濮阳市中医医院，河南濮阳457001)

肝硬化主要是由病毒性肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积、自身免疫学肝病、遗传和代谢性疾病等导致肝脏持续损伤，肝细胞广泛坏死，肝内纤维组织弥漫增生，使正常肝小叶结构被破坏，从而形成再生结节和假小叶。目前，我国乙型肝炎病毒携带者约占9.09%，大约有1.2亿;而肝硬化患者血清乙型肝炎病毒(HBV)标志物阳性占70%～90%，肝癌患者 HBV标志物阳性率可达90%，显著高于健康人群，提示HBV与肝硬化及肝癌高发有关［1］。慢性乙型肝炎所致肝硬化通常治疗疗程较长，抗病毒应答率不满意，部分患者停药后易复发，甚至出现病情急剧恶化，且长期用药易耐药和突变，整体治愈率低。2007年1月—2010年1月，笔者采用软肝化纤胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎所致肝硬化160例，总结报道如下。

1 临床资料

选择本院肝病门诊及住院的慢性乙型肝炎所致肝硬化患者320例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组160例，男88例，女72例;年龄17～56岁;病程0.6～22 a。对照组160例，男97例，女63例;年龄19～57岁;病程0.6～24 a。所有病例均符合《慢性乙型肝炎防治指南》［2］中乙型肝炎肝硬化代偿期的诊断标准，治疗前半年及治疗期间均不再应用其他抗病毒、抗肝纤维化的药物。两组一般资料对比，差别无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2 病例选择标准

符合乙型肝炎肝硬化代偿期的诊断标准，影像学、生化学、血液学检查证实有肝细胞合成功能障碍及门静脉高压症，和(或)组织学符合肝硬化诊断，Child－Pugh 评分［3］属 A 级，排除其他因素引起的肝硬化及伴有食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症者，可纳入试验病例。

3 治疗方法

对照组口服恩替卡韦分散片(由江苏正大天晴药业股份有限公司生产，批号86901523001751)，每次0.5 mg，每日1次。治疗组在对照组治疗基础上加服软肝化纤胶囊，每次3粒，每日3次。两组疗程均为48周，治疗期间禁用其他保肝或调节免疫机能的药物。

4 观测指标

①肝功能指标，包括血清谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、血清白蛋白(ALB);②肝纤维化4项指标，包括透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC－Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ－C);③HBV－DNA，采用定量PCR法［4］测定;④脏活组织学指标，随机选取100例进行肝脏穿刺，观测活化肝星状细胞(HSC)、凋亡活化HSC的变化。

5 疗效判定标准

自拟。显效:临床症状、体征均消失，肝功能、肝纤维化4项检查均正常，HBV－DNA阴转，和(或)肝脏活组织学检查示活化HSC凋亡＞70%。有效:临床症状、体征基本消失或明显恢复，肝功能正常或明显好转(ALT、TBIL、ALB较原水平下降50%以上)，肝纤维化4项检查正常或下降50%以上，HBV－DNA阴转或下降50%以上，和(或)肝脏活组织学检查示活化HSC凋亡＞50% ～≤70%。无效:临床症状、体征均无明显改变，肝功能、肝纤维化4项及HBVDNA检查均无明显好转，和(或)肝脏活组织学检查示活化HSC无明显凋亡，或未按要求服药及自行中止既定治疗方案。

6 统计学方法

采用SPSS 15.0统计分析软件处理。计量资料数据以均数()±标准差(s)表示，组间比较采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验;等级资料组间比较采用Ridit分析;以P＜0.05为差别有统计学意义。

7 结果

7.1 两组疗效对比

见表1。两组对比，经Ridit分析，u=3.68，P＜0.01，差别有统计学意义。

表1 两组疗效对比

7.2 两组治疗前后ALT、TBIL、ALB对比

见表2。

表2 两组治疗前后ALT、TBIL、ALB对比 ±s

表2 两组治疗前后ALT、TBIL、ALB对比 ±s

注:与同组治疗前对比，＊＊P＜0.01;与对照组治疗后对比，##P＜0.01。

组 别 例数 时间 ALT/(U·L－1)TBIL/(μmol·L－1)ALB/(g·L－1)治疗组 160 治疗前352.11±25.40 86.44±6.37 30.47±5.72治疗后 51.10 ±24.51＊＊## 20.13 ±5.36＊＊## 35.16 ±5.21＊＊##对照组 160 治疗前 353.12±26.65 85.66±6.51 30.01±6.02治疗后 68.17±30.08＊＊ 25.57±5.41＊＊ 32.75±5.77＊＊

7.3 两组治疗前后HA、LN、PC－Ⅲ、Ⅳ－C对比

见表3。

表3 两组治疗前后 HA、LN、PC－Ⅲ、Ⅳ－C 对比 ng·mL－1，± s

表3 两组治疗前后 HA、LN、PC－Ⅲ、Ⅳ－C 对比 ng·mL－1，± s

注:与同组治疗前对比，＊＊P＜0.01;与对照组治疗后对比，##P＜0.01。

组 别 例数 时间 HA LN PC－Ⅲ Ⅳ－C治疗组 160 治疗前 245.33±28.68 186.54±30.28 231.44±26.42 176.80±29.36治疗后 108.48±26.80＊＊## 94.33 ±31.58＊＊## 115.47 ±32.26＊＊## 80.47±27.34＊＊##对照组 160 治疗前 248.72±26.39 182.42±31.56 230.47±29.69 173.63±28.40治疗后 123.22±27.90＊＊ 109.83±35.50＊＊ 131.73±29.61＊＊ 95.19±28.44＊＊

7.4 两组治疗后HBV－DNA对比

见表4。两组对比，经卡方检验，χ2=18.19，P＜0.01，差别有统计学意义。

表4 两组治疗后HBV－DNA对比 ±s

表4 两组治疗后HBV－DNA对比 ±s

组 别 例数 HBV－DNA(＜5.0E+02IU/mL)治疗组160 106对照组160 68

7.5 两组治疗前后活化HSC、凋亡活化HSC对比

见表5。

表5 两组治疗前后活化HSC、凋亡活化HSC对比个，± s

表5 两组治疗前后活化HSC、凋亡活化HSC对比个，± s

注:与同组治疗前对比，＊＊P＜0.01;与对照组治疗后对比，##P＜0.01。

组 别 例数 时间 活化HSC 凋亡活化HSC治疗组 56 治疗前23.44±11.40 7.05±3.47治疗后 16.95±11.59＊＊ 10.78±5.72＊＊##对照组 44 治疗前 22.67±12.25 7.37±3.22治疗后20.48±13.35 8.12±2.78

7.6 不良反应

两组治疗期间均未出现不良反应。

8 讨论

慢性乙型肝炎所致肝硬化是由于乙型肝炎病毒长期作用于肝细胞，使肝细胞变性、坏死，炎细胞浸润，肝内微循环障碍，弥漫性纤维组织增生，最终导致肝纤维化。该病是肝硬化的早期阶段，亦属于肝硬化代偿期，经积极治疗有逆转的可能。对于该病的治疗，现代医学往往更多的依赖抗病毒药物，再结合一定的调节免疫、保肝降酶治疗，但是抗病毒药物长期应用存在耐药及基因突变致使疗效降低的缺点。近年来，笔者对软肝化纤胶囊联合恩替卡韦治疗乙型肝炎后肝硬化做了充分的研究，临床实践已显示出中西医结合疗法的优越性。中医学认为:该病是由于脾肾亏虚，精气不足，瘀血阻滞，导致气血阴阳失调而发病。治疗以益气健脾、补肾填精、活血化瘀为主。

软肝化纤胶囊是本院肝病科研制的纯中药制剂，由黄芪、淫羊藿、菟丝子、熟地黄、山茱萸、当归、赤芍、桃仁、莪术、土鳖虫、皂角刺、鸡血藤、山慈菇等药物组成，具有明显的调节机体免疫、促进肝细胞再生、恢复肝功能和阻断肝纤维化及肝硬化发展的作用。现代药理研究［5］证实:黄芪对干扰素系统有明显的刺激作用，包括自身诱生、促进诱生和活性发挥3个方面;该药能促进小鼠对病毒诱生干扰素的能力，从而一定程度地抑制病毒繁殖;黄芪煎剂给小鼠每日口服，有保护肝脏、防止肝糖原减少的作用;黄芪有效成分黄芪甙有明显的抗肝损伤作用，同时可增强机体免疫功能。淫羊藿能明显增强细胞免疫和体液免疫，还可使外周白细胞数增多;其有效成分多糖给小鼠皮下注射，能诱生干扰素;淫羊藿煎剂多糖、黄酮灌胃可使循环中血小板数量增多，促进血小板生长，增加血小板聚集。菟丝子醇提水溶液能明显抑制氚胸腺嘧啶核苷(3H－TdR)掺入艾氏腹水癌细胞DNA的合成，提示其有抗癌作用;此外，菟丝子有抗肝损害的作用。熟地黄水煎剂给失血性贫血小鼠灌服，可促进红细胞、血红蛋白的恢复，加速造血细胞的增殖、分化;熟地黄还对纤溶酶原有激活作用，可显著抑制肝脏出血性坏死及单纯性坏死。山茱萸对非特异性免疫功能有增强作用，对于某些白细胞下降能促使其升高;其水提取物或醇提取物均能增强体液免疫。当归对小鼠急性四氯化碳中毒引起的肝损伤具有保护作用，能防止四氯化碳中毒引起的小鼠肝糖原减少;且该药能保护细胞ATP酶、葡萄糖－6－磷酸酶、5－核苷酸酶和琥珀酸脱氧酶的活性，提示其具有保护肝细胞的作用，并对恢复肝脏某些功能有一定作用。赤芍注射液对D－半乳糖胺所致大鼠肝损伤有明显的保护作用。桃仁主要成分苦杏仁苷的水解产物氢氰酸和苯甲醛对癌细胞有协同破坏的作用，苦杏仁苷能帮助体内胰蛋白酶消化癌细胞的透明样黏蛋白被膜，使白细胞能够接近癌细胞，甚至吞噬癌细胞;其水解产物氢氰酸及苯甲醛的进一步代谢产物，分别对改善贫血及缓和肿瘤患者的疼痛亦有一定作用;桃仁提取物对肝细胞坏死变性及纤维化均有不同程度的改善。采用适当浓度的莪术油注射液处理的艾氏腹水癌瘤苗 L615进行主动免疫后，可使小鼠获得明显的免疫保护效应，并具有一定的特异性，这可能与经莪术处理过的肿瘤细胞的免疫原性发生了特异性增强有关;莪术煎剂对家兔腹腔内的自体血液和血块，有较好的促进吸收作用。土鳖虫除了有明显的抗肿瘤作用，还可使D－半乳糖胺所致肝损伤程度明显减轻。鸡血藤煎剂对小鼠脾细胞白细胞介素II的产生有促进作用，针对白细胞减少症有较好的疗效。山慈菇对改善肝硬化临床症状和恢复肝功能有一定效果，尤其对降低血清γ－球蛋白、提高白蛋白的疗效显著。软肝化纤胶囊方中采用大量黄芪，益气健脾;熟地黄、山茱萸、淫羊藿、菟丝子补肾填精，阴阳双补;桃仁、当归、莪术、土鳖虫、赤芍、鸡血藤补血活血，化瘀消癥;皂角刺、山慈菇清热解毒。全方以益气活血为主，辅以补肾健脾、解毒化瘀，共奏扶正祛邪之效。

本研究表明:软肝化纤胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎所致肝硬化真正发挥了中医药特色，突出了中西医结合的优势，从整体上增强了机体的抗病能力，抑制病毒复制，提高免疫调节，保护、修复肝细胞，阻止肝内结缔组织的异常增生，促进增生的纤维结缔组织降解与吸收，防止了肝硬化的发生，促进肝硬化逆转的疗效显著，应积极推广应用。

［1］韩硬海，李树桐.临床肝脏病学［M］.济南:山东科学技术出版社，2005.

［2］中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华肝病杂志，2005，13(12):881 －891.

［3］袁继丽，刘成海，赵长青.肝硬化Child－Pugh评分的相关因素分析［J］.临床肝胆病杂志，2011，27(3):270 －272.

［4］徐静，张英波，朴素萍.荧光定量PCR法检测乙型肝炎病毒研究［J］.中国现代药物应用，2011，5(15):20 －21.

［5］丁安伟.现代中药临床手册［M］.南京:江苏科学技术出版社，2000.