肺动脉高压诊治研究进展

天津市宝坻区人民医院急诊科（天津301800） 何振芬 综述 陈志诚 审校

肺动脉高压（Pulmonary artery hypertension，PAH）不是一种疾病的诊断，可由许多心、肺和肺血管疾病引起。根据美国国立卫生研究院制定的标准，若在静息状态下心导管测定肺动脉平均压（MPAP）大于25mmHg，或在运动状态下大于30mmHg，即可诊断肺动脉高压。肺动脉高压（PAH）是以血管增殖、重塑、原位血栓形成、肺血管床进行性闭塞，肺血管阻力（PVR）进行性增加为特征的肺小动脉疾病。它最终导致患者因右心衰竭死亡，故早发现、早诊断、早治疗对于改善患者预后非常重要［2］。

1 肺动脉高压的临床分类 肺高血压简称肺高压，是指肺内循环系统发生的高血压，整个肺循环，任何系统或者局部病变而引起的肺循环血压增高均可称为肺高压［2］。2003年威尼斯会议肺高压临床诊断分类［3］：（1）肺动脉高压：①特发性PAH；②家族性PAH；③相关因素所致PAH：胶原血管病；先天性体肺分流性心脏病；门静脉高压；人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；药物和毒物；其他（甲状腺疾病、糖原累积症、Gaucher病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生性疾病、脾切除）。④因肺静脉或毛细血管病变导致的PAH：肺静脉闭塞病；肺毛细血管瘤；新生儿持续性PAH。（2）左心疾病相关的肺高压：①主要累及左房或左室的心脏疾病；②左心瓣膜病。（3）与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺高压：①慢性阻塞性肺疾病；②间质性肺疾病；③睡眠呼吸障碍；④肺泡低通气综合征；⑤慢性高原病；⑥肺泡毛细血管发育不良。⑷慢性血栓和（或）栓塞性肺高压：①血栓栓塞近端肺动脉；②血栓栓塞远端肺动脉；③非血栓性肺栓塞（肿瘤、虫卵和（或）寄生虫、外源性物质）。⑸混合性肺高压：包括类肉瘤样病，组织细胞增多症，淋巴血管瘤病，肺血管压迫（腺瘤、肿瘤、纤维性纵隔炎）。

2 肺动脉高压的诊断 首先根据病史、症状、体征、危险因素、X线胸片、心电图疑诊PAH的患者，再通过超声心动图、肺功能测定、CT、MRI、血清学检查，进一步明确PAH的病因。PAH确诊依靠右心导管检查［4］。

2.1 症状、体征 PAH早期没有特异性的临床表现，随病情进展可出现活动后气短、乏力，胸痛，昏厥，咯血，水肿等症状。气短往往标志PAH患者出现右心功能不全，而当发生晕厥时，则往往标志患者心输出量已经明显下降［5］。常见体征是颈静脉怒张，肺动脉听诊区P2亢进，三尖瓣区反流性杂音，右心室抬举及出现第三心音，右室第四心音奔马律，下肢浮肿，紫绀。

2.2 实验室检查

2.2.1 无创检查

2.2.1.1 超声心动图：目前国际推荐超声心动图拟诊PAH 的标准为：肺动脉收缩压＞40mmHg［2，6］。因有些患者只有活动时才会出现肺动脉压升高，所以对有危险因素的患者行运动负荷或药物负荷超声心动图检查（常用中心静脉泵入腺苷注射液）将有助于PAH的早期筛查。

超声心动图是筛查PAH最重要的无创性检查方法。因其测得的右心室收缩压与通过右心导管插管测得的肺动脉收缩压有很好的相关性，故可用来估测肺动脉收缩压，还可通过测定右房压、左右室大小及有无心包积液等来评估病情的严重程度和预后，同时有助于病因诊断，所以超声心动图在PAH的诊断中具有重要价值，对疑有PAH者应首先完成此项检查。

2.2.1.2 其他：①心电图：可有以下改变：电轴右偏；N导联出现S波；右心室高电压；右胸前导联可出现ST段压低、T波低平或倒置，但心电图正常不能排除PAH［2］。②胸部X线：肺动脉段明显突出，右下肺动脉干扩张，其横径＞15mm，伴外周肺血管稀疏，右心室肥大。但胸片正常并不能排除PAH。胸部X线检查对于中、重度的PAH患者有更高的诊断价值。③肺功能检查和动脉血气分析：有助于了解患者有无通气障碍及弥散障碍。④CT、MRI、肺通气灌注扫描：有助于慢性血栓栓塞性肺高压的诊断。

2.2.2 有创检查

2.2.2.1 右心导管检查：右心导管检查不仅是诊断PAH惟一的金标准，也是指导确定科学治疗方案必不可少的手段［7］。右心导管检查简便易行，安全性高，心血管病学专家建议对没有明确禁忌证、WHO PAH功能分级Ⅰ～Ⅲ 级的患者均应积极开展标准的右心导管检查。

2.2.2.2 急性肺血管扩张试验：因目前认为部分PAH，尤其是特发性PAH的发病机制与肺血管痉挛有关，而急性肺血管扩张试验阳性往往提示多数小肺动脉处于痉挛状态，因此肺血管扩张试验是筛选这些患者的有效手段，同时还可评价患者能否应用钙通道阻滞剂治疗。研究证实，对试验结果阳性的患者采用钙通道阻滞剂治疗可显著改善预后［8］。所以在患者行右心导管检查的同时行急性肺血管扩张试验非常重要。

急性肺血管扩张试验阳性标准：平均肺动脉压下降到40mmHg以下，平均肺动脉压下降幅度超过10mmHg，且心输出量增加或不变［1］。

2.3 心肺功能评价

2.3.1 6min步行距离试验（6minutes walk test）：6min步行距离试验是评价PAH患者活动耐量最重要的检查方法［7］。首次住院的6min步行距离与预后有明显的相关性，是随访和评价治疗是否有效的关键方法，在PAH新药临床研究中几乎均采用6min步行距离作为主要观察终点［9］。Borg呼吸困难评级与6min步行距离试验相结合来评价PAH患者的心肺功能状态已成为国内外公认的指标。

2.3.2 WHO肺动脉高压功能评级：① Ⅰ级患者体力活动不受限，日常活动不会导致气短、乏力、胸痛或黑矇。② Ⅱ级患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。③ Ⅲ级患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。④ Ⅳ级患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，休息时可有气短、乏力，任何体力活动都可加重症状。PAH功能评级与预后密切相关，不同的功能分级，存活率不同［7，10］。功能分级也是临床上选择用药方案的根据及评价用药后疗效的重要指标［11］。

2.4 早期筛查 目前已知先天性心脏病患者、结缔组织病患者、特发性PAH及家族性PAH患者的亲属、肝硬化患者、溶血性贫血患者、服用减肥药人群、H IV感染患者、遗传性出血性毛细血管扩张症患者及亲属等均是PAH危险人群［2］。应定期对PAH高危人群进行超声心动图的筛查，以期早发现其中的PAH患者并及早进行干预治疗。

3 肺动脉高压的治疗

3.1 肺动脉高压的传统治疗 主要是针对右心功能不全和肺动脉原位血栓的形成，包括吸氧、利尿、强心和抗凝。先天性心脏病患者应尽早行手术治疗。

3.2 肺血管扩张剂 目前临床上应用的血管扩张剂有：内皮素受体拮抗剂、前列环素及其结构类似物、钙通道阻滞剂和5型磷酸二酯酶抑制剂。

3.2.1 内皮素受体拮抗剂：内皮素21（ET21）在血管重塑和PAH的发病过程中起着十分重要的作用。肺动脉平滑肌细胞膜上的ETA受体可以调控由ET21引起的血管收缩，肺动脉内皮细胞中的ETB受体可以调控由ET21引起的血管舒张。目前在国外已经有波生坦（Bosentan）（非选择性内皮素受体拮抗剂）和西他生坦（选择性ETA受体拮抗剂）上市。有多项多中心临床对照试验结果证实：波生坦可显著降低肺血管阻力，改善临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量，改善生活质量和生存率，减少临床恶化事件并推迟临床恶化的时间［12］。欧洲和美国PAH指南推荐：波生坦作为WHO功能Ⅰ～Ⅲ级PAH患者的一线用药［4，13］。需注意的是，波生坦具有潜在的肝脏毒性，故治疗期间建议每月监测1次肝功能。

国内已有患者接受了波生坦治疗，治疗初步结果显示：可以降低肺血管阻力，增加心排血量，改善患者的运动耐量，疗效明显且安全性好［14］。

3.2.2 前列环素类药物：静脉依前列醇（Epoprostenol）是最早在欧洲上市的前列环素类药物，对各类PAH患者都有明显疗效，但其半衰期短（2～3min），且在常温性质不稳定。后来依次有伊洛前列素、曲前列环素、贝前列环素等药物上市用于PAH的治疗。研究表明：除了贝前列环素对PAH患者治疗前后的运动耐力、血流动力学参数及功能分级无显著差异外，其他前列环素类药物均取得较好疗效。目前我国只有吸入用伊洛前列素（Iloprost）上市。该药化学性质稳定，且可选择性作用于肺血管。多中心安慰剂对照临床试验表明：对WHO功能分级Ⅰ～ⅢPAH患者，该药可以快速降低肺血管阻力，增加心搏出量，提高运动耐量，明显改善血流动力学参数［15］。故可推荐用于治疗PAH，特别是重症右心衰竭和PAH危象的PAH患者。需要注意，最近研究结果不支持该药单剂、长期治疗PAH，必须与口服药物联合使用［16］。

3.2.3 钙通道阻滞剂：只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能应用钙通道阻滞剂治疗。对尚未进行急性肺血管扩张试验的患者不能盲目应用钙通道阻滞剂，因其有导致体循环血压下降、心力衰竭加重、诱发肺水肿等危险，研究表明对该药不敏感病人长期服用会使病死率增加［17］。且应用1年还应再次复查急性肺血管扩张试验以评价患者是否持续敏感，只有长期敏感者才能继续应用且从中获益［8］。研究表明，钙通道阻滞剂长期敏感者的5年生存率与同龄正常人群相当［8］。

3.2.4 5型磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂西地那非（sildenafil）已被美国FDA批准用于临床治疗PAH，但关于西地那非的治疗经验只是初步性的，进行中的随机对照试验（SUPER21试验）将进一步评价西地那非在不同WHO功能分级的PAH患者中的疗效和安全性。而我国尚未批准磷酸二酯酶抑制剂治疗PAH的适应证。但国内有关同类药物伐地那非的临床研究结果显示，WHO功能分级Ⅰ～Ⅲ级的PAH患者3个月治疗结果令人满意。如果急性肺血管扩张试验阴性，经济承受力差的患者建议选择此类药物治疗［16］。

3.2.5 联合药物治疗：联合药物治疗能够增强疗效，减轻单一药物剂量过大引起的不良反应，联合应用不同的药物取得最佳临床疗效是治疗PAH的新观点，是PAH治疗研究的方向。严重的PAH患者通过口服、吸入或静脉注射前列环素类似物与西地那非或波生坦长期联合取得了较好疗效。有报道：吸入前列环素类似物Treprostinil与口服波生坦治疗PAH患者安全且耐受性好，并能明显改善患者的运动耐量，提高心功能和肺循环血流动力学指标［18］。一项全国开放性序贯双重治疗的研究结果表明：联合使用波生坦和西地那非，增加第二个药物明显改善6min步行距离、WHO功能分级和血流动力学指标，提示联合用药的潜力。但仍需大规模、随机对照临床试验循证医学证据支持联合药物治疗的安全性和有效性。

3.2.6 一氧化氮（NO）和精氨酸：NO有舒张血管平滑肌，抑制平滑肌细胞增殖的作用。吸入NO治疗PAH选择性高，起效快，但作用时间只有几分钟且有潜在毒性，因目前无法监测吸人浓度，缺乏长期应用的临床研究证据，故国内外均不建议将其作为长期治疗药物。精氨酸是合成NO的底物，补充L2精氨酸能增加NO的合成，从而起到降低肺动脉压的作用，只是一种辅助性治疗［2］。

3.3 房间隔造口术 内科无法治疗的比较严重的PAH患者可考虑行房间隔造口术，造成一个从右房向左房的分流，来改善血液流向，增加左心输出量。入选标准：重度PAH（肺动脉收缩压＞70mm Hg）患者经内科充分治疗后仍反复发生晕厥；静息状态下动脉血氧饱和度＞90% ，红细胞压积＞35%。征得患者及家属同意后可行此手术，但术后会造成动脉氧合作用失调［19］。WHO推荐：对没有条件使用前列环素的发展中国家和地区可开展此项技术以减轻右心负荷，增加左心输出量从而改善临床症状。

3.4 肺移植 肺移植（包括单侧肺移植、双肺移植、活体肺叶移植及心肺移植）是终末期PAH患者的有效治疗方法，在国外已较广泛应用于内科治疗无效的PAH患者，并证实：能明显延长这些患者的寿命，提高患者生活质量［20］。但在一定程度上受器官来源及排异反应的限制。

3.5 基因治疗 基因治疗PAH是目前研究的热点，包括基因转移和基因抑制治疗。基因转移治疗是向体内植入目的基因，如一氧化氮合酶（NOS）基因、心钠素（ANP）基因、前列环素合酶（PGIS）基因、降钙素基因相关肽（CGRP）等。目的基因的表达能舒张肺动脉，抗平滑肌增殖。基因抑制治疗是向体内植入特殊基因片段来封闭特定基因的复制或表达，以减少其下游产物蛋白或酶的表达水平，达到治疗PAH的目的，如植入单核细胞趋化因子21基因、组织金属蛋白酶21基因治疗［17，21］。目前基因治疗仍处于动物实验阶段。

近年，美国Alberta研究小组发现一种在恶性肿瘤中几乎都过度表达的蛋白质（Survivin）在人类和动物PAH肺动脉的表达中也显著增加，而在正常人的肺血管中无此表现，他们认为Survivin在肺血管中促进细胞过度生长的作用与肿瘤组织中相同。因此Survivin成为PAH针对性干预的非常有前景的治疗靶点［22］。

4 总 结 PAH是一种发病机制复杂，预后差的疾病。近几年在PAH的诊断和治疗方面取得了很大的进步。对具有危险因素的人群定期筛查，规范诊断治疗流程及标准，重视右心导管检查和急性肺血管扩张试验，积极开展6min步行距离试验，避免根据经验滥用钙通道阻滞剂及某些血管扩张剂等在今后的临床工作中是非常重要的。

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