质量风险管理在制药业的应用

陈金利 刘艳花

（1.华北制药股份有限公司生物技术分公司，河北石家庄 052165；2.河北宏源化工有限公司，河北石家庄 052160）

药品及其组成成分的生产和使用必然会产生一定的风险。有关质量的风险只是其整体风险中的一部分。应了解在产品的整个生命周期中保持产品质量，以使药品的质量的属性与其在临床研究时一致，这一点非常重要。有效的质量风险管理方法是通过在研发和生产过程中提供积极的方法，用以确定和控制可能发生的质量问题，从而进一步保证能够为患者提供高质量的药品。此外，采用质量风险管理能够改进出现质量问题后的决策制定流程。有效的质量风险管理可以帮助公司提高处理潜在风险的能力和直接管理监督的水平。

2005年11月，在ICH发布Q9《质量风险管理》中[1]，为企业和管理部门提供质量风险管理的原则以及部分质量风险管理工具，有助于企业和管理部门对药物及其制剂在整个生命周期中的质量能做出更有效和更协调一致的风险应对决策。2006年9月，FDA发布了《符合药品cGMP法规要求的质量体系》（Quality SystemsApproach to Pharmaceutical cGMP Regulations)指南文件[2]，将风险管理的理念引入到药品生产过程的质量系统中。2008年2 月，欧盟将质量风险管理引入到新修订的GMP指南中，作为附录予以发布，于2008年3月1 日生效[3]。在2011年1月中国食品药品监督管理局颁布的新版GMP（2010年修订）也将质量风险管理纳入GMP条款[4]，我们如何进行药品质量风险管理将是制药企业新的课题。

“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程”；“应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量”；“质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应”。这是新版GMP关于质量风险管理的叙述，本文将结合质量风险管理相关指南以及个人在药品生产中的实践来阐述在药品整个生命周期中进行质量风险的评估、控制、沟通、审核。确保企业基于风险进行药品生产和质量控制。

1 质量风险管理的基本概念

质量风险指质量危害出现的可能性和严重性的结合。质量风险管理则是在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程。制药企业确认药品生产过程中的风险,首先应该明确药品的特征, 根据特征分析影响这些特征的关键因素, 进而确定风险的大小。根据风险的大小确定企业管理资源的投入和控制的方法[5]。

2 质量风险管理流程

2.1 风险评估

风险评估是质量风险管理的重要环节之一，主要包括：风险识别、风险分析、风险评价。实现科学的风险评估，企业应建立一个包括：工程、法规事务、质量保证、研发、销售、工艺等各方面专业人士在内的评估团队，团队的负责人应对质量风险管理的概念有很好的理解，并能够协调各专业的工作[5]。风险识别指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果；风险分析是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性；风险评价是根据已定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。

2.2 风险控制

风险控制是质量风险管理的第二个重要环节，是将风险降低到可接受水平的各种决定和措施，它重点关注：质量风险是否在可接受水平之上；可采取什么措施来降低或消除质量风险、在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么、在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险。风险降低可使质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。

2.3 风险回顾

对已经发生的质量问题，在经过评估、控制沟通、评审后为防止再发生，在药品生产制造、储运流通以及使用过程中用回顾性管理方式进行管理。

3 风险管理工具

质量风险管理工具包括非正式工具,它是以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：质量审计、投诉处理、产品质量趋势分析等；正式管理工具是在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制，如：FMEA（缺陷模式效应分析）、失败模式，影响和关键点分析（FMECA）、过失树枝分析（FTA）、危害源分析和关键控制点（HACCP）、危害源可操作性分析（HAZOP）、初步危害源分析（PHA）等[1-3]。

4 风险管理在制药企业的实际应用举例

4.1 风险管理应用于项目阶段验证实施

验证是建立一套文件证据，以高度保证某项特定的工艺确实能始终如一地生产出符合预定标准及质量的产品[2]。如果一个系统可能影响或潜在影响药品或医疗设备的安全性、纯度、特性、有效性、浓度或质量，或者如果它按照GCP、GLP或GMP规范要求进行某一功能时，则认为是GxP关键的。对于GxP系统，应该进行验证。我们如何来进行验证，验证的深度我们又如何来把握呢？一句话验证的深度取决于系统和工艺的关键性和复杂性。系统和工艺的关键性和复杂性我们要根据风险评估来确定。新版GMP（2010年修订）也明确指出“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”。风险评估从以下步骤来完成。

4.1.1 系统影响性评估（SIA）

首先，对照图纸和工艺流程按照某种特定操作功能的一组工程组件（例如：管道、仪表、设备、设施、计算机硬件和计算机软件等）确定系统，然后对系统的范围进行界定。系统划分后我们将对系统进行影响评估，将系统分为三类，即直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。

“直接影响系统”是将对产品质量有直接影响的系统；“间接影响系统”将不会对产品质量有直接影响，但是通常会对直接影响系统提供支持；“无影响系统”将不会对产品质量有任何直接的或间接的影响。在完成对每个系统的系统影响性评估之后，应对每个直接影响系统和间接影响系统进行质量关键性评估。

4.1.2 关键性评估（CA）

关键性评估包括两个步骤：首先确定关键质量属性（CQA），然后根据关键质量属性确定关键的工艺参数。关键质量属性是指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。关键工艺参数是指发生改变之后会影响某项质量属性，因而需要进行控制以保证工艺能够达到所需质量的工艺参数。

在确定关键工艺参数后，将为确定每个已经确定的关键工艺参数识别可能出现风险、产生的原因、带来的影响。然后对出现的失效事件进行评级，在此阶段需要对事件的可能后果进行评估即严重程度的确定，一般以对患者安全和产品质量、纯度、效力、特征的影响进行评估，分级为高（可能导致严重伤害/健康影响或死亡）、中（可能导致轻微伤害/健康影响）、低（可能导致客户不满意）。然后了解故障发生的可能性，帮助选择适宜的控制方法对所确定的风险进行控制。根据系统部件功能的类别确定故障发生的可能性。例如，对于由重要供应商所提供的可靠部件，其发生故障的可能性就较低，一般发生的可能性分级为高（发生可能性高）、中（发生可能性中等）、低（发生可能性低）。最后评定进行故障可检测性评价，一般高（通过设备控制系统自动检测并报警，可能自动采取恢复措施）、中（可由操作人员很容易地查到或具有报警）、低（不太可能由操作人员或设备控制系统查到）。风险的级别就是危害事件发生的可能性、严重性和可检测性的组合。

4.1.3 小结

通过风险评估的方法消除或降低某系统或设备对产品质量和人员安全的危害，采取一定的措施，使存在的风险降到可接受水平。我们建议对于直接影响系统应当按照GEP的要求进行设计和调试后，还应对这些系统进行与GMP规范是否相一致性的审核、控制和测试的整合确认工作。对于间接影响系统除了要求按照GEP进行设计和调试外，还应根据系统关键性进行相应的确认与验证工作。对于无影响系统只要求按照GEP进行设计和调试。总之，通过风险评估的方法对项目阶段的各个系统进行了识别和风险分析，识别出了系统的关键性，从一定程度上确定了验证的方向，在规避风险的同时也带来了验证成本的节约。

4.2 风险评估应用于口服制剂微生物污染

口服制剂在生产、贮存和使用过程中由于各种不同的原因，经常发生质量变化，其中主要原因便是被微生物污染。污染后的危害是多方面的：物理形状破坏、有效成分破坏、产生毒素、药源性继发感染等。所以降低微生物污染，必须从生产环境、生产工艺、操作人员、原辅料和包装材料等各个环节严加控制，充分强调整个生产过程中的避菌要求和质量监控[6]。风险评估的方法应用于各个环节的微生物控制，将会使控制更科学合理。

4.2.1 微生物污染因素识别分析

口服制剂中导致微生物污染的原因有：

（1）来自原料及包装材料中的微生物，包括：工艺用水、原辅料、内包装材料，由于工艺过程中没有除菌程序，因此，控制原料和内包材中微生物污染尤为重要。

（2）来自环境的微生物污染。据统计，药品生产上的污染有20%是由空气系统带入的[6]。因此，新版GMP要求“口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置”。

（3）来自操作人员的污染，人体的外表皮肤、毛发以及穿戴的鞋、帽和衣服上都带有微生物。因此，应避免人体所带的细菌污染药品。

（4）来自设备和器具的微生物污染，直接和药物接触的各类制药机械如：药筛、粉碎机、压片机、制丸机及各种盛装容器等，其表面往往有大量微生物。因此，生产时设备的选用应与固体制剂的生产工艺相适应，与药物直接接触的设备的表面应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀。使用后，应尽快清洗干净，保持清洁干燥。必要时在临用前可用75%的乙醇抹擦或用其它方法消毒灭菌。

4.2.2 微生物污染因素识别后风险分析

风险评估和评价表达使用定性描述，如“高”、“中”、“低”。一个风险的分数依靠风险等级来定义。

（1）污染的严重性。低（L）：对产品质量无影响；中（M）：对产品质量有中等程度的影响；高（H）：对产品质量有较大影响。

（2）污染可能性等级。低（L）：由污染几乎不会发生；中（M）：极少发生污染问题；高（H）：有很高的污染的可能性。

（3）污染的可检测性。了解污染的可检测性也可以帮助选择适宜的控制方法对所确定的风险进行控制。低(L)：不太可能由操作人员或设备控制系统查到；中（M）：可由操作人员很容易地查到或具有报警；高（H）：通过设备控制系统自动检测并报警，可能自动采取恢复措施。

我们将把严重性和可能性合在一起来评价风险的类别，将风险类别和检测可能性合并到一起来确定整体的风险级别，这样每个污染因素首先确定他的风险级别，而后根据风险级别的高低来决定控制微生物污染的方法，将微生物污染降到可接受水平。

5 结束语

2002年，FDA 首先提出了“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”，新版GMP（2010年修订）也引入了质量风险管理的理念。风险管理概念的提出将改变今后药品制造过程的控制思路、制药企业管理理念和政府的监管举措。同时，这也是随着科学技术的不断进步、人类对生命健康的愈加重视、各类新药的不断涌现、政府监管和评价难度的不断加大等所产生的必然结果。

如果一个制药企业能够及时准确地识别风险并加以管理，就可以有效避免生产的中断、偏差的发生、法规不符合性、对患者造成不良影响、财务损失、工作中到处“救火”等一系列日常质量管理中经常遇见的问题，并且风险管理能够对项目的管理、变更控制、验证、资源的合理分配、药品的研发、确定稳定的生产工艺、识别关键工艺参数、决策者进行正确的决策等提供有益的帮助。作为中国药品生产企业，我们应该学会适应法规的新变化,积极采取措施，吸取先进的经验，基于风险进行药品生产与质量控制，这样才能保证药品的质量，保障广大群众的用药安全。

[1] ICH, Guidance for Industry: Q9. Quality Risk Management, Dec.2005.

[2] FDA,Guidance for Industry :Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations,Sept. 2006 .

[3] European Commission GMP, Annex 20 Quality Risk Management,Feb.2008.

[4] 药品生产质量管理规范（2010年修订）[S].北京：国家食品药品监督管理局，2011:52-60.

[5] 刘树林，张义恩，郝晓芳，梁书臣，韩源，赵俭，金树辉.药品生产过程质量风险管理探讨[J].中国药物警戒. 2007，4(6):352-355.

[6] 杨工昶. 中药口服固体制剂微生物污染防范措施[J].时珍国医国药. 2000，11(2):120-121.