GMP中设备设施的确认(验证)和风险评估分析

周 瑜

（中国石化集团上海工程有限公司，上海 200120）

无论是美国、欧盟、WHO，还是我国的药品生产管理规范（GMP）都无一例外要求对制药设备设施进行验证，也称确认。回顾一下验证（确认）的提出，其发展的历史，结合当今国际制药界对确认的反思，探讨和理解FDA倡导的药品生产管理的风险分析思路，对进一步指导和把握好我国的GMP贯彻是很有意义的。本人试就确认这个课题加以议论，以期激发各位同仁对在当前各国强调GMP的国际大环境下如何认真贯彻我国的新版GMP规范，籍以进一步提高我们的设计工程师正确贯彻GMP的能力。

1 验证回顾

验证是FDA在上个世纪的70年代提出的一个药品生产的质量保证概念，经过国际制药界和药品管理部门不断努力和完善，验证已经成为GMP规范中一个不可缺少的部分。目前，认为设施设备的验证——“确认”，实际上是按照详细的功能要求和详细的设计要求在对安装和操作进行大量和全面鉴定工作的基础上进行的。这样的过程很容易形成一个面面俱到的浩大的文件生产过程，但事实上生产出的文件却往往是搁在文件架上，很少会有人问津。在七、八十年代当验证还处在萌芽起动阶段时，不少就从事验证开发研究的先锋们，根据对验证真谛的认识和体验，早已经对这样的文件的生产过程提出了质疑，表示了强烈的不满和忧虑，并把这些文件堆讥讽为“字纸篓”[1]。经过了时间的历练，FDA和国际制药界都意识到要对产品质量提供高度保证，这样的文件生产很难证明有多大帮助，现在是到了必须加以改变的时候。

进入本世纪后，FDA提出了以风险评估为基础的质量保证概念PAT。PAT是Process Analytical Technology生产工艺分析技术的缩写，PAT把对病人风险调整的概念应用到药品质量控制系统上来，目的是建立以科学的风险分析为基础的药品质量保证机制。不言而喻，由于文件放行的类同性，把风险分析思想整合到确认（验证）上来也是一种必然。这就是改变文件生产方式确认的一个极好契机。

这样，如何面对这个挑战现在也就成了摆在制造业和政府药品管理部门面前的一个共同的任务。

按照实际现状，这个挑战具有刻不容缓性。

由于深受文件生产的拖累，FDA把确认纳入到它所倡导的风险评估机制中去的决定很快得到了国际制药大公司的积极响应。先是由国际制药工程协会ISPE在2001年的3月公布了制药工程的新设施和设施改造指南的第五篇“试车和确认”。不少公司贯彻了这篇经过FDA审阅并得到赞同的指南中的部分或全部原则。贯彻的程度有采用简单的系统风险评估；有取消非直接影响和无影响系统的确认；也有全面采用指南中的原则，进行关键部位的影响评估，把确认的重点放在那些影响质量方面，同时，最大限度地利用了良好工程实践的有关文件。在这个基础上，ISPE于2005年的3月发表了一份前所未有强硬态势的“21世纪以风险分析为基础的确认”为名的白皮书[2]。

2 风险评估分析

这份白皮书目的旨在扭转那种把确认做成文件生产的潮流，把确认的重点转到直接影响产品质量的那些方面上来。而这些影响是要采用FDA和国际上已规范化的风险管理原理。白皮书同时明确地重申了良好的工程实践GEP（Good Engineering Practices）和IQ／OQ以及PQ自然的内在联系，还进一步提出应该把重点放到设计确认DQ和PQ上来，确保设计真正决定质量目标的观点。事实上，GMP中的确认是指通过测试证实与制药工艺有关的设备和设施是符合设计的，即符合制药工艺的要求。GEP是对所有的设备和设施而言，与确认有关的那部分设备和设施，显然是GEP所覆盖的设备和设施中的一个部分。因此，采用GEP文件作为确认文件原则上是不存在障碍。离开了GEP的原则，确认也就成了无根之木。但确认文件的膨胀，最终也促使人们对确认进行了反思，正式提出了引入风险概念，这不仅使确认回归到了原先真正的价值定位，而且使确认被赋予了更清晰的寓意。

从以上简单的归纳和回顾，可以说在经历了若干年的曲折后，国际制药界才使设备设施验证（确认）走上了正确的轨道，即以风险分析为基础来实施确认。

我国的制药业和药政部门自九十年代以来对验证（确认），也投入了大量的人力和物力资源以及时间，努力对由国外传入的那些做法中的精华进行消化吸收。但对那种文件生产式的确认活动，我们有不少的工程师和专家确是颇有疑惑的，因而使验证工作却步不前。也许正是因为这一点，这样的文件生产式的确认形式没有在我国制药业内泛滥，这也许是一种幸运。但是我们要看到我国正在成为药品制造大国，成品药的出口正在扩大，进入国外的市场，接受人家的GMP审计也是势在必行，研究以风险评估为基础的确认，不仅对出口型企业有现实意义，对内销型企业正确实施GMP也有指导意义。对承接国内外的制药工程项目的设计和工程管理的公司而言，我们不仅要通晓国内外客户对GEP的需求，也要通晓对GMP的有关需求。面对设计市场的竞争，迅速的自我提高，主动掌握市场发展的脉搏和节奏，也是刻不容缓的。

文件生产式的确认，消耗了大量的人力和时间，而且在进度上往往也是不能满足要求，但是以风险分析为基础的确认，最大限度地高效利用GEP来实施确认，这样才能符合FDA等规范和药政部门的对验证初衷的确认，应该是我们专业工程公司的专长，我们应该而且可以大胆进入设备和设施的验证—确认。

展开以风险分析为基础的确认要求我们的工程师认真吸取文件生产式确认的教训，不再重踏覆辙，同时，要求相关的专业工程师在其技术业务的领域里做到精益求精，要有把握好制药生产工艺和设备设施影响产品质量风险的能力。具体表现为：

（1）要把重点放在那些会影响产品质量的方面。认真分析用户的生产工艺中技术要求，把控制和影响质量的参数给予列出。把设计质量的重点放在确保会影响产品质量的关键的工艺参数、关键的功能和关键的设计数据等的控制上。

（2）验收的关键是基于工艺的用户要求，而不是对设备或系统所提出的要求。说明用户要求是得到满足的最合适的地方是PQ，性能运行确认。因此，IQ和OQ在重要性上次于PQ。

（3）用来定性关键数据、功能和关键工艺参数的是风险评估、工艺开发以及实验性的设计。这些是确认(IQ/OQ/PQ)基础，对工艺的统一理解将使规范对设计决定质量的期望能够瓜熟蒂落。

（4）只有关键的工艺参数才能作为定义正式的“确认数据”的基础。这些确认数据应该包括具体的设计数据或控制功能，这些数据和功能会影响到清洗、灭菌、消毒或正确地制造产品的能力，影响程度还会波及到产品的质量和安全的行为。

（5）所有的活动必须是有助于开车和生产能力的提交。我们不应该做那些仅仅是为了得到规范符合性上的好处的那些事情。那些只是纸面上的作业，必须减少或取消那些对安装、操作和系统性能毫无影响的行为活动。 应该把工程上的评价用来决定如何检查或测试具体的设备和系统的数据以及功能。

（6）有关风险的评估的提交。不同类型的设备和系统(定制的、异常特殊的、简单的、复杂的等)要求予以不同程度的注意，以保证质量。要在问题的风险分析基础上，采用确定如何把良好的工程实践应用到某个指定项目中的那种方法，而不是烹饪书式的活动和文件列表。

（7）有价值的文件。文件是用于活动的控制，这些文件要确保是完整的而且要作为所发生事件的记录，只有有用的数据才应该予以收集。文件的合格性应该基于它的技术价值；文件不应该是用来包装去满足某些设想中的规范上的期待。要有运行和维修部门来决定交接文件集的合格性，因为这正是他们会为了运作和维修而一直使用这些文件。

（8）设备制造厂的文件。如果文件清楚地证明有用的项目以某种合适的方式得到了证实或经过了测试，那么，这些文件可以采用。这取决于制造厂是否有合适的资质。

（9）测试的计划制定。定义好的测试应该只进行一次(在双方同意的地点和在由供应商或者由制造方同意的有关方来进行，按照承担责任的第一顺序)，除非有明确进一步的在以后试车阶段测试的说明。试车应该是全面性的活动，按审计对IQ/OQ的说法，试车对质量有影响的那些项目还进行了证实。PQ的测试还会多些。有些测试会在开发/实施的不同阶段出现，也就是说会有重复。

（10）鼓励革新。为了根据所处的情况做出可靠的科学和工程学的判断，任何计划必须要留有足够的灵活性。不必过分拘于标准化和规范化从而压抑变革。

本人认为做到以上十个方面对具有长期设计经验的专业设计工程公司来说并不是一件很困难的事情，但是，困难毕竟还是有的，可以说最大的困难可能会来自QA机构。QA机构要把注意力从个别的安装细节和运行测试上移开，主要是在对工艺理解的基础上按照风险的评估，把注意力集中放到会有产品质量风险的关键数据上去。

3 结束语

以上本文所论及确认的客观现状和发展动向，除了应该引起我们专业设计工程公司的充分注意之外，也应该引起国内规范和标准的制订有关的机构的思考。

[1] James E. Akers, Process Control and Quality Systems for a Changing World, Validation of Pharmaceutical Processes, Sterile Products, Second Edition. Revised and Expanded, edited by Frederick J. Carleton. James P. Agalloco, 1998.

[2] ISPE, A White Paper on Risk-Based Qualification for the 21st Century, Rev. 2, 9 March 2005.