NF－κB与重症急性胰腺炎＊

刘 静，彭 兰综述，王 东△审校

（1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.四川省绵阳市中心医院 621000）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是指急性胰腺炎（AP）伴有脏器功能障碍或衰竭或出现胰性坏死、脓肿、假囊肿等局部并发症，或两者兼有。SAP是普外科的常见危急重症，其病情凶险，发病急，并发症多，病死率高。SAP的发病机制包括胰腺自身消化学说、炎性介质的作用、肠道细菌易位学说、细胞凋亡学说、胰腺腺泡内钙超载学说、高脂血症等。伴随着医学的发展进步，近年来对SAP发病机制认识的不断深入，核因子－κB（nuclear factor－kappa B，NF－κB）也成为 SAP机制研究的焦点。

1 NF－κB转录因子家族

Sen和Baltimor［1］1986首先从B淋巴细胞核中检出NF－κB，由于其能够与免疫球蛋白κ轻链基因增强子的β位点结合，调控κ轻链转录，故命名为NF－κB。目前发现，在哺乳动物有5种能与DNA结合的不同的NF－κB亚单位，它们都有一个约300个氨基酸组成的氨基末端的共同序列——Rel同源区（rel homology domain，RHD）；它对于DNA结合、二聚体的形成、NF－κB核转移以及与抑制蛋白（IκB）相互作用具有非常重要的作用。根据C末端序列的不同在脊椎动物又可分为两大组:第1组家族成员包括P65（Re1A）、c－Rel和 Relb；具有C末端的转录活化区和直接激活目的基因转录的功能。另外一组家族成员包括P50和P52，它们是由大量的前体蛋白（分别是P105和P100）裂解而产生，也许和共翻译或者翻译后修饰相关。当P105降解合成P50时，P100起着调节的作用。整个过程导致C－末端的移动，锚蛋白重复序列的降解，最终产生P50和P52.P50和P52亚基缺乏转录活性，但能同P65、c－Rel和RelB形成具有转录活性的异二聚体。当复合物形成P50／P50或者P52／P52同二聚体时则可以抑制转录。另外一方面，复合物P52和协同激活蛋白Bcl－3可以激活转录。P65／P50异二聚体是含量最丰富、也是 NF－κB最经典的活化形式［2－4］。

2 NF－κB激活途径

NF－κB的激活途径包括经典途径和非经典途径，都参与调节细胞的生存与死亡［5］，而且现在发现与致癌有关［6－7］。两条途径的活化依赖于IκB激酶（IKK）复合物诱导的IκB抑制蛋白（IκBs和P100）的磷酸化。许多不同的刺激物都可以激活NF－κB通路［8］。IκB的磷酸化主要依赖于IKKs。IKK复合物包括激酶IKKα、IKKβ及调节蛋白IKKg／NEMO蛋白（NF－κB必要调节蛋白；NF－κB essential modifier，NEMO）3个部分。在NF－κB活化的途径中IKKβ是关键性的激酶。所有IKK亚基其的功能各异，IKKg／NEMO其本身并不具有激酶活性，但在NF－κB的活化中也是关键的辅助蛋白，具有调节亚基的作用。

2.1 经典途径 该途径主要依赖于IKKg、IKKβ激活，IκBα磷酸化也有IκBβ和IκBe，IκBe主要存在于未刺激细胞的细胞质和参与刺激诱导的降解和再合成［9－10］。包括一定的 TNF－α家族成员、IL－1、TLR配体［11－14］等各种炎症刺激物刺激后，IKK复合物磷酸化IκB分子导致了其被蛋白酶体的降解［15］。此途径主要形成P50:RelA和P50:c－Rel二聚体，他们移位至细胞核并活化转录各种靶基因［16－17］。经典途径的活化主要是在细胞生存方面的调控和在许多炎症反应的条件下和促炎因子暴露时内在免疫调节和调控凋亡等［18－19］。

在静止细胞，NF－κB二聚体与抑制蛋白IκB结合在一起覆盖P50蛋白的核定位信号，NF－κB以无活性的形式存在于细胞质。因此，NF－κB要进入细胞核必须首先要与IκB蛋白解离。许多活化因素都可以导致IκB的降解和NF－κB的激活，包括 TNF－α、IL－1、T细胞协同刺激分子、脂多糖（LPS）、氧化剂、紫外线等。上述诱导剂通过激活一个或几个信号转导途径，导致蛋白激酶的活化，而后在IκB激酶的作用下，IκB氨基末端丝氨酸残基（Ser32和Ser36）磷酸化，赖氨酸残基发生迅速泛素化（Lys21，Lys22），泛素化的IκBα为细胞质中26s蛋白酶体降解失活，并从NF－κB／IκB复合体中释放出来暴露出核定位序列（NLS），NF－κB活化并核移位，与核内含有κB序列的靶基因的启动子结合，介导这些靶基因的转录和表达。全过程中IκB的磷酸化是NF－κB途径调节中的关键一步。研究表明已知哺乳动物中IκB的一大基因家族成员有7种，即IκBα、IκBβ、IκBe、IκBg、Bcl－3、p100和P105前体蛋白。然而最重要的是IκBα和IκBβ，所有的IκB亚基都有共有的锚蛋白重复序列结构，该结构对于其停留在细胞质具有十分重要的意义。

2.2 NF－κB激活的非经典途径 除此经典途径外，证实有一条独立的IκB非经典途径，这条途径主要在控制发育和次级淋巴器官的功能和维持恶性肿瘤的表现型方面发挥作用［20］。该途径由TNF受体的超家族成员包括BAFF、CD40配体或受体活化的NF－κB配体（RANKL）和通过其他蛋白酶体依赖机制的淋巴毒素B（LTB），依赖于IKKα和上游激酶（NIK），导致具有抑制作用的RelB、P100二聚体依赖于蛋白酶体的处理后，引起RelB、P52的核转录及DNA结合［11］。最终也是引起和P50／RelB二聚体一样的P52／RelB的释放。P52:RelB二聚体对不同的κB结合位点都有很高的亲和力［19］。这条途径诱导IKKα羧基末端的磷酸化－P100－RelB复合物活化、降解，导致P52／RelB的释放而不依赖于IKKβ和IKKg。

2.3 NF－κB转录激活的调节 体内NF－κB的活化过程调控主要包括两条途径

2.3.1 经细胞外的正反馈途径 NF－κB活化后，可使TNF－α和IL－1的基因转录增强，最终导致TNF－α和IL－1β表达和释放增多，增多的 TNF－α和IL－1β再次反馈激活 NF－κB；导致炎症介质的生成形成正反馈激活。

2.3.2 经细胞内、外的负反馈途径 在细胞内，NF－κB活化后，在启动炎症介质基因转录的同时，由于抑制蛋白基因的启动子也含有 NF－κB反应元件，故抑制蛋白如IκBα、IκBg和P105抑制其活化的基因转录亦被上调，使NF－κB停留在细胞质，降低了细胞核中NF－κB的活性，从而终止炎症介质的生成；另外，NF－κB的活化同时也导致同源二聚体生成增多，与NF－κB竞争性地结合κB序列，从而间接抑制NF－κB的活性，可减少炎症介质及黏附分子的表达；除此外，在多种类型的细胞中，NF－κB的活性也受到Rel家族成员P65磷酸化的调节。近年来发现P65亚基同样被多种乙酰化所调节，表示NF－κB也接受更进一步水平的调节，即转录反应中的精细调节。NIK缺陷的细胞虽然对IL－1和TNF的反应是正常的，但是对LTB的反应却难以活化NF－κB转录激活［21］。

3 NF－κB在SAP中作用的研究进展

3.1 1997年Dunn等［22］首次发现 NF－κB的活化是 AP发生中早期的重要事件，且NF－κB多种激活途径可能参与了SAP重要的早期事件。后来有学者在雨蛙素诱导的AP模型中显示，在30min内胰腺腺泡细胞即有NF－κB的强烈表达，3～6h为第二高峰。因此，NF－κB的活化具有时间依赖性并呈动态变化。有动物实验研究表明NF－κB可促使水肿型胰腺炎向坏死型胰腺炎转化［23］。

目前认为NF－κB的活化是SAP发生和发展的关键环节。大量研究证实，在AP的早期，胰腺内的NF－κB被激活，诱导各种细胞因子、炎症介质如 TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8、ICAM－1和PAF等的大量表达，引起“级联瀑布反应”，而 TNF－α、IL－lβ的表达又通过正反馈调节进一步激活NF－κB，导致炎症信号进一步扩大，病情加重，使SAP从胰腺的局部病变迅速发展为全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），继而引起多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），以致成为死亡的主要原因［23］。

胰弹性蛋白酶、羧肽酶A、溶血磷脂酰胆碱等物质也可以直接活化单核／巨噬细胞内的 NF－κB，而 TNF－α、IL－1、IL－6、IL－12等的基因启动子上都有NF－κB的结合位点，其表达在基因水平上受到NF－κB的调控；活化的NF－κB与DNA特定的κB位点结合，介导靶基因的转录与表达，从而调节细胞因子的释放。释放 TNF－α、IL－1等强 NF－κB激活物又激活 NF－κB上调TNF－α、IL－1等的生成，形成正反馈并与其呈正相关。然而NF－κB激活情况的变化趋势与淀粉酶等细胞内容物释放水平的变化趋势是一致的［24］。TNF－α在SAP中最早升高且在整个病程中众多细胞因子中起着主导作用。有报道证实，当TNF浓度大于或等于10～8μg／mL时，TNF的量超过其配体数量后，可作用于各种炎症细胞，促进其他细胞因子的产生，引起和放大“级联瀑布式效应”，进一步加重全身组织损伤［25］。

SAP时，局部微循环障碍、缺血再灌注、氧自由基积聚等亦可促使NF－κB活化从而导致大量的细胞因子表达。反之，NF－κB活化后又加重胰腺的微循环障碍。NF－κB活化后炎症因子大量表达导致胰腺的血流量和流速锐减从而加重微循环的障碍，结果证实NF－κB参与了胰腺微循环紊乱的发展。其可能的机制为NF－κB过度表达不仅增加炎症细胞过度分泌NO，还引起平滑肌细胞功能紊乱和毛细血管病理性损害，内皮细胞受损，毛细血管通透性增加，促进血浆的渗出，胰腺的血流量和灌注降低，引起胰腺微循环紊乱。细菌内毒素、脂多糖、病毒蛋白等也可通过蛋白激酶途径活化NF－κB。NF－κB也可以调节促炎因子的基因启动子区域，对DNA结合活性调控而操纵基因转录。

3.2 NF－κB与胰腺炎细胞凋亡 近年来发现，SAP与胰腺腺体细胞凋亡有关，生化和形态学检测SAP腺泡细胞模型时发现SAP主要以坏死为主，轻微的细胞凋亡。而急性水肿型胰腺炎主要以凋亡为主轻微的细胞坏死。因此可推断SAP时凋亡可能对腺泡细胞起着积极的作用，Baumgartner等［26］鉴定了胰腺腺体细胞两种独立的凋亡方式:（1）线粒体Ca2＋依赖的Caspase－9介导的经典途径，该途径作用迅速，在起初发挥作用；（2）溶酶体活化Caspase－8所介导的途径，该途径缓慢且为第一途径阻遏时所发挥作用。上述信息提示在SAP时通过改变细胞的死亡方式将有助于病情的缓解。

腺泡细胞通过凋亡的方式死亡来防止坏死的发生有降低SAP的严重程度或病情的蔓延，因此NF－κB在一定程度上参与了抗凋亡的作用。NF－κB参与抗凋亡作用的机制有:（1）调控基因转录及蛋白表达，包括黏附因子、炎症介质等，而细胞因子的激活与胰腺细胞的凋亡具备一定的联系。Malleo等［27］发现，在TNF－α基因敲除或应用TNF－α抑制剂后，小鼠AP模型的促凋亡基因Bax和FasL的表达明显减少，而抗凋亡基因Bcl－2仍然处于高水平，这表明了细胞因子的变化可以影响细胞凋亡。（2）通过诱导TNF－α抑制胰腺细胞的凋亡，TNF－α能抑制凋亡蛋白酶 Caspase－8的活化，NF－κB通过对 Caspase－8活化的操纵抑制胰腺细胞的凋亡［28］。（3）NF－κB可通过调节凋亡相关基因而抑制凋亡［29］。

3.3 NF－κB与胰外脏器损伤 SAP时常NF－κB活化大量炎症介质产生并经循环入血引起远离器官巨噬细胞和内皮细胞NF－κB的活化，加速或者发生全身 MODS的发展。其胰外脏器损伤的具体机制尚未完全阐明。

SAP时急性肝损伤是常见的并发症［30－32］。SAP时肠道屏障功能的损坏、肠内菌群的失调迁移引起内毒素血症。一旦脂多糖经血循环入肝或者大量聚集，会通过细胞表面TLR－4受体结合而活化NF－κB的转录表达，加重肝细胞的损伤。许多研究认为，肝细胞不仅是SAP损伤时的靶细胞，也是炎症反应时分泌细胞因子的效应细胞［33］。血浆中高水平的TNF－α和IL－6导致肝脏Kuffer细胞 NF－κB的活化，结果导致TNF－α和IL－6的大量产生。

SAP时，NF－κB活化后大量炎症介质的产生在SAP肾损伤中扮演了重要的角色。其主要的炎症介质有细胞因子、PLA2、花生四烯酸代谢产物和PAF等。TNF－α可以直接损伤胰腺导管和腺体细胞也可以直接作用于肾小球和肾小管的毛细血管引起肾小管缺血坏死；当产生的一定量的TNF超过TNF受体时，过量的TNF将进入血循环，引起中性粒细胞聚集和激活，释放细胞因子，引起级联反应，促进SIRS和加速肾损伤。持续存在的TNF－α可以增强内皮黏附分子的表达，使炎细胞浸润于胰腺和肾组织，产生氧自由基、溶酶体释放等引起细胞代谢紊乱和肾损伤。细胞间黏附分子的启动子上有NF－κB的结合位点。ICAM－1介导白细胞和内皮细胞的黏附，在白细胞浸润中扮演了十分重要的作用。白细胞在组织中的浸润可以引起组织细胞核的损伤。由于ICAM－1启动子上NF－κB结合位点的存在，在SAP时肾脏NF－κB的激活可以促进ICAM－1的表达和使中性粒细胞和内皮细胞黏附，从而使中性粒细胞向炎症部位聚集。肾小球聚集的炎症细胞可以直接引起毒性效应和形态学的改变，细胞增殖，毛细血管的损伤和新月体形成。TNF－α也可以激活细胞因子的级联反应，引起大量的炎症介质的释放进一步损伤肾小球［34］。

新近报道发现，在SAP模型的复制时，早期就存在相对肾上腺功能不全，TNF－α、IL－6、IL－1可作用于肾上腺的血管内皮细胞，使其血栓调节蛋白活性下降，加重肾脏缺血和形成血栓，还使炎性细胞激活和NO与氧自由基释放，直接损伤肾、肾上腺组织，从而更易引起SAP以外脏器损伤导致更高的死亡率［35］。

4 以NF－κB为靶点的SAP相关治疗

通过对NF－κB信号通路在SAP时机制的深入研究，为SAP的治疗提供了清晰的思路。研究较为清晰的以NF－κB为靶点的治疗有干扰素IFN、NBD多肽、大黄素等。IFN－γ可通过抑制NF－κB活性来降低各种炎症因子的表达，从而减轻炎症反应和胰腺损伤。大黄素是中药大黄的主要有效成分，属蒽醌类衍生物，具有明显的抗炎、抗菌、抗肿瘤及免疫调节等作用。满晓华等［36］的研究发现，大黄素能明显抑制AP大鼠的NF－κB活性，并呈剂量依赖关系，且明显减轻胰腺损伤。提示大黄素对胰腺的保护作用至少与阻断NF－κB的过度活化有关。NF－κB信号传导通路中，IκBα的磷酸化继而被26s蛋白酶体的降解是该通路活化的重要环节，以此作为通路抑制的切入点的研究将对改善SAP的症状和预后有十分重要的意义。有报道证实，IκBα超级抑制剂IκB－SR的丙氨酸取代丝氨酸，引起Ser32和Ser36突变，抑制磷酸化和26S蛋白酶小体介导的IκBα降解，从而抑制了NF－κB的活性，但是同时也促进了细胞的凋亡，且与其浓度呈正相关［37］。

最近，随着NF－κB信号通路研究的不断深入，有关中药姜黄素对NF－κB通路抑制的研究也取得了不少的进展。近年来有学者认为，姜黄有抑制NF－κB的作用，是天然的蛋白酶体抑制剂［38］。姜黄素是姜科植物姜黄的提取物，是一种多酚类物质，也是姜黄发挥药理作用最重要的活性成分，可抗炎、抗氧化、抗肿瘤等。有学者在肿瘤、肝损伤、溃疡性结肠炎等的研究中发现，姜黄素也有抑制 NF－κB 活化的作用［39－41］。姜黄素通过对 NF－κB／IκB复合物的修饰和抑制IκB的降解使 NF－κB以无活性的形式停留于细胞质，从而抑制NF－κB［42］。姜黄素也干扰其与DNA的结合。在两种复制的大鼠SAP模型的实验中，姜黄素具有明显抑制NF－κB和AP－1的作用，可抑制胰腺TNF－α和iNOS mRNA的翻译而减轻炎症。在雨蛙素和酒乙醇诱导的胰腺炎，姜黄素都有明显的抑制炎症介质缓解病情的作用，并在一定程度上改善淀粉酶、胰蛋白酶和炎细胞浸润的程度［43］。

5 问题与展望

伴随着分子医学的问世，对于SAP的发病机制和治疗的研究取得了长足的进步。但是仍有不少难题摆在面前尚待深入研究。如NF－κB抑制剂能否特异性地阻断信号通路，在SAP时NF－κB信号通路的抑制是否具有治疗意义，是否NF－κB的激活是SAP独立的机制之一等。因此，深入研究SAP时NF－κB信号通路及调节机制以及与其他信号通路之间的对话和调节将为SAP的治疗提供新的方向。

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