支气管哮喘治疗进展

葛 敏

(天津市滨海新区塘沽中医医院内科 300451)

支气管哮喘治疗进展

葛 敏

(天津市滨海新区塘沽中医医院内科 300451)

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道皮细胞等)和细胞组分参与、以气道高反应为主要病理生理特征的气道慢性特殊性炎症性疾病。其病因与发病机制复杂。个体变应性体质及环境因素是其发病的主要危险因素，气道的变应性炎症是其发病的中心环节。目前治疗哮喘的药物种类较多，现将有关药物治疗进展综述如下。

支气管哮+喘;药物治疗;进展

1 支气管舒张药

1.1 β2受体激动剂(SABA)主要通过作用于呼吸道的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷含量增加，游离Ca2减少，从而迅速松驰支气管平滑肌，还能促进粘液分泌与纤毛清除功能;且具有一定的抗炎作用如阻止肥大细胞释放介质，阻止白三烯组胺等引起的支气管粘膜微血管渗漏等，与糖皮质激素具有协同作用［1］。β2受体激动剂是控制哮喘急性发作的首选药物。联合吸入β2受体激动剂能取得更好的支气管舒张作用，降低住院率。特别是联合长效β2受体激动剂(LABA)可以降低哮喘发作频率及减少SABA用量，改善哮喘患者的肺功能。但是随着沙美特罗多中心研究(SMART)结果的公布，SABA在哮喘治疗地位中的安全性应该重新评价［2］。哮喘治疗受β2受体多态性的影响:通过研究发现，规则使用SABA哮喘发作次数反而增加。对β2受体分子结构的深入研究显示，患者的分子结构各不相同，如果第16位氨基酸为甘氨酸/甘氨酸(Gly/Gly)纯合子，即使规则使用SABA也不会引起哮喘发作增加;如果为精氨酸/精氨酸(Arg/Arg)纯合子，规则使用SABA治疗的最初2周清晨峰流速(PEF)迅速改善，但2周后逐渐下降，可导致哮喘病情加重，引起急性发作，使患者的肺功能逐渐恶化。对于这种Arg/Arg纯合子表型者可吸入抗胆碱药物［3］。研究结果显示规则使用沙美特罗组哮喘相关的病死率显著高于安慰剂组，长期使用LABA的安全性备受关注［2，4］。GINA2006进一步强调长效β2受体激动剂不应单独用于哮喘的治疗;其不再被推荐为任何一个步骤的联合用药，除非与适当剂量的ICS合用［5］。β2受体激动剂的主要不良反应是骨骼肌震颤，快速型心律失常、低钾血症等，停药后可好转。

1.2 抗胆碱能药物 为胆碱能受体(M)受体拮抗剂，通过抑制乙酰胆碱释放，阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管平滑肌的作用。常用的药物有:异丙托溴胺、噻托溴胺等。异丙托溴铵是治疗哮喘急性发作的吸入型抗胆碱能药物，其支气管扩张作用不如β2显著，吸入后30分钟起效，持续作用约6小时。新型长效抗胆碱药噻托溴胺选择作用于副交感神经的毒蕈碱受体亚型M1、M3受体，提高对M1和M3受体的选择性而延长了作用时间，避免了因M2受体阻断而导致的唾液分泌和瞳孔散大等副作用。噻托嗅胺可与M2受体解离迅速，与M1、M3受体解离缓慢，避免了因长时间阻断M2受体而导致乙酰胆碱释放增加，引起支气管扩张效应减弱，且该药作用持续时间长，有研究表明吸人噻托溴胺可在哮喘病人中拮抗胆碱激发试验3天以上。噻托溴铵每日仅应用1次，比异丙托溴铵每天3～4次用药方便，其持久的支气管舒张作用可以改善夜间支气管收缩症状。近年来对这类药物的深入研究发现它还具一定的抗炎作用［4］。联用抗胆碱药和β2受体激动剂可以产生协同作用。

1.3 茶碱类药物由于茶碱类药物既没有受体激动剂所具有的快速支气管扩张作用，也没有皮质激素那样强大的抗炎作用，而且具有非常显著的不良反应，很多国家把茶碱作为一种辅助治疗。但是随着其在抗炎、免疫调节及气道重建中的作用的证实，促使人们对茶碱在哮喘治疗中的作用进行重新评价。虽然其治疗的真正分子机制尚未阐明［6］，但很多临床研究显示，应用缓释型茶碱可有效控制哮喘症状和改善肺功能，由于它持续时间长，因而在控制夜间哮喘中十分有益。常用的药物有:氨茶碱、二羟丙茶碱、茶碱缓释片、茶碱控释片等。茶碱的治疗剂量和中毒剂量较接近，因此临床上使用氨茶碱时最好能够进行血药浓度监测。抗气道变应性炎症药。

2 治疗效果

2.1 糖皮质激素在哮喘治疗中的地位逐渐得到肯定，也是到目前为止控制气道炎症最有效的药物［7，8］，可调控靶细胞的 用转录，抑制多种炎性细胞的活化及炎性因子的生成和释放，减少微血管的渗漏，提高受体的敏感性，进而预防气道重塑。临床上应用糖皮质激素主要有全身应用和吸入应用两种方法，全身用药主要用于中、重度急性发作的哮喘，常用药物有地塞米松、强的松、甲基强的松龙等。糖皮质激素吸入治疗是哮喘抗炎治疗和长期维持治疗最主要的方法，目前常用于吸入治疗的糖皮质激素有丙酸倍氯有米松、氟替卡松、布地奈德，借助MDI或干粉剂吸入治疗。常用剂量为400－800微克/天。吸入用药主要作用于呼吸道局部，所用剂量较少，药物进入血液后既在肝脏迅速灭活，全身不良反应较少发生，故更使用于慢性哮喘的长期治疗。吸入型糖皮质激素(ICS)主要的不良反应为局部反应，表现为喉部刺激和咳嗽、口咽部念珠菌病及声嘶，吸药后漱口或用贮雾罐吸入可防止这些副作用发生。

2.2 白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂是新一代非皮质激素类抗炎药物，能选择性地抑制气道平滑肌中自三烯多肽的活性，并能有效预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛，减少气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，能抑制气道高反应性.对二氧化硫、运动和冷空气等刺激及各种变应原引起的速发性和迟发性哮喘反应均有抑制作用。目前临床上常用的白三烯受体拮抗剂主要为扎鲁司特和孟鲁司特，还有白三烯合成抑制剂(齐留通)。白三烯受体拮抗剂还可以减少中至重度哮喘患者ICS的用量，提高哮喘的控制率［9］。有研究发现白三烯受体拮抗剂治疗吸烟的哮喘患者的疗效优于非吸烟者［10］。齐留通(zileuton)是5一脂氧合酶抑制剂，该药是一种高选择性5－脂氧合酶抑制剂，可以减少白三烯的生成，从而改善哮喘患者气道炎症、水肿、支气管平滑肌收缩及黏液高分泌。其不良反应与白三烯受体拮抗剂相似，但长期应用可致肝功能改变、转氨酶升高，偶见黄疸性肝炎，停药后均可恢复正常［11］。

2.3 色甘酸钠和奈多罗米色甘酸钠和奈多罗米是一种独特的非激素类吸入抗炎剂，确切作用机理还未被完全揭示，认为最终共同的作用环节是阻滞肥大细胞的活化。奈多罗米的疗效优于色甘酸钠。这类药物安全性高，多用于儿童哮喘，尤其对于运动相关性哮喘有效［12］。有研究认为对于哮喘儿童，尽早吸人色苷酸钠有可能比ICS治疗获得更好的临床疗效［13］。对于大剂量ICS治疗控制不佳的成人重度哮喘患者，联合吸人色苷酸钠后能改善其临床症状和肺功能［14］。色甘酸钠主要用于哮喘的预防，其不良反应少，偶尔咽部不适、胸闷、皮疹。

3 其它治疗方法

3.1 靶向治疗奥马佐单抗(omalizumab)是目前已研制成功的供人体使用的重组抗体免疫球蛋白E(IgE)单克隆抗体，它能够与肥大细胞和嗜酸粒细胞(EOS)表面受体结合，预防炎性介质前体的释放，减少过敏反应，治疗轻、中、重度哮喘，2007年美国FDA已批准奥马佐单抗用于12岁以上中重度持续哮喘患者的治疗。我国中华医学会2008年支气管哮喘防治指南推荐奥马佐单抗可用于血清IgE水平增高的哮喘患者。此外，肿瘤坏死因子－a(TNF－a)拮抗剂、IL－5受体拮抗剂和抗IL－5抗体目前正处在临床实验中。

3.2 中医药治疗支气管哮喘属于中医学的“哮证”“哮病”等范畴，发作期以标实为主，临床分为寒哮、热哮两大类;缓解期以本虚为主，分为肺虚、脾虚、肾虚。中医药治疗哮喘的的作用靶点和途径尚不明确，使中医药在哮喘防治尚难与国际接轨，这有待于我国中医药工作者的进一步努力。

总之大多数哮喘患者通过现有的常规治疗方法，症状能得到很好的控制，不过，仍有少数患者哮喘难以控制。随着对哮喘机制的进一步深入了解，治疗哮喘的新药物和新疗法的进一步发展，更多哮喘患者会达到良好控制或完全控制，达到正常人或接近正常人的生活。

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R562.25

B ［学科分类代码］320.2415

2012－04－10

1001—814X(2012)04—0051—02