肾脏疾病的循证医学与个体化治疗——从指南到实践

尹道馨，刘文虎

肾脏疾病的循证医学与个体化治疗
——从指南到实践

尹道馨，刘文虎

循证医学(EBM)作为新的现代医学模式具有很多优势，其正确运用需要正确的循证思维作基础。近年来，各类肾脏疾病的临床研究和治疗指南不断涌现。对于肾病医师来说，正确理解循证医学、运用循证思维进行科学的循证非常重要。在对肾病患者进行诊治时，临床肾病医师需将循证指南个体化应用，与患者共同决策，制定出适合患者的正确诊疗方案，同时促进循证医学不断发展。

肾疾病;循证医学;个体化治疗;指南

循证医学(evidence－based medicine，EBM)是近年来国际医学界倡导的一种新的现代医学模式，是临床流行病学和现代信息学与临床医学结合的典范。它改变了传统的以经验为基础的临床医学模式，提倡慎重、准确而明智地应用目前所能获得的最佳证据，对具体患者做出临床诊断和治疗决策，为每个患者提供最合理的医疗服务。循证医学的研究结果直接为临床治疗、临床科研和卫生决策提供参考信息，其在欧美等发达国家日益受到重视并普遍运用。

近年来，随着我国糖尿病、高血压的患病率的升高，肾脏疾病的发病率也逐年升高，疾病谱也逐渐由过去的肾小球肾炎转变为以高血压肾损害和糖尿病肾病为主，关于各类肾脏疾病的临床研究不断发表，肾脏疾病的循证指南也不断涌现，怎样正确理解循证医学，合理应用循证指南对肾脏疾病患者进行诊治成为每一个肾病医师不容回避的问题。

1 循证医学的定义和优势

1.1 循证医学的定义循证医学的创始人、著名的流行病学家Sackett教授［1］将循证医学定义为“慎重、准确和明智地应用所能获得的最好研究依据，同时结合临床医生的个人专业技能和临床经验，并考虑患者的价值和愿望，将三者结合制定出患者的治疗措施”。中国Cochrane中心王家良教授［2］主编的《循证医学》一书中定义为:“循证医学就其本意而言，指的是临床医生对患者诊治，都应该有充分的科学依据，任何决策需建立在科学证据的基础之上。而这种科学证据也应是当前最佳的证据。”循证医学定义包含3个要素，即:最佳证据、临床医生和患者。最佳证据来源于临床实践，经过科学的方法评价，是医疗决策时的重要参考;临床医生是医疗服务的主体和最佳证据的使用者;患者既是医疗服务的核心，又是医疗决策的参与者。3个要素之间相互联系，不可分割。

1.2 循证医学的优势与传统医学相比，循证医学的评价指标更加人性化。传统医学更关注患者临床指标的改善，比如:血压、血脂、血糖控制情况及其他生化指标的变化等，换句话说传统医学对患者的关怀停留在“现实关怀”阶段。而循证医学更加关注患者生活质量、预后及卫生经济学指标，体现了医学的终极关怀。

2 肾脏疾病循证医学的发展

肾脏疾病方面应用循证医学进行临床实践开始的较晚，与心血管、消化、神经、感染等专业比较，用英文发表有关肾脏疾病的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)的论文数量最少、增长速度最慢［3］。美国肾脏基金会(NKF)在1995年启动了透析患者生存质量指导(DOQI)的撰写工作。1997年首先推出了关于血液透析充分性、腹膜透析充分性、血管通路及贫血的指南。在制定DOQI指南的过程中发现，改善患者进入透析时的健康状况对于改善预后有着重大的意义，而且对更早期的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者进行干预管理也存在改善预后的巨大契机。为了反映这一治疗契机，所制定的指南应该包括CKD的各个阶段，于是将DOQI中的“D”由“透析(dialysis)”改为“疾病(diseases)”。1999年，新的名为“肾脏疾病患者生存质量指导(K/DOQI)”的指南问世［4］。K/DOQI指南不仅在人群上覆盖了CKD各个分期的患者，而且在内容上也不断完善，目前已经涵盖了高血压、肾性贫血、钙磷代谢与骨病、血脂代谢异常、糖尿病与CKD、营养、肾脏替代、透析患者心血管疾病、血管通路等CKD治疗的重要方面。随着新的临床证据的增加，K/DOQI指南定期进行更新。

其他国家的肾脏病学家也制定了一些指南，其中比较重要的有欧洲最佳实践指南，澳大利亚与新西兰肾脏病协会、英国肾脏病协会、加拿大肾脏病协会制定的指南等。我国在2003年，由北京大学肾脏病研究所组织翻译出版了K/DOQI指南中文版，结合我国实际情况应用于临床。

全球范围内CKD呈现出的上升趋势促使各国的肾脏病学家思考将指南全球一体化，2002－07－14欧洲肾脏学会－欧洲透析和移植学会(ERA/EDTA)年会期间，成立协调委员会以推动这一议题的发展。2003年改善全球肾脏病预后组织(kidney disease:improving global outcome，KDIGO)成立，其使命宣言是:“通过促进协调、合作和整合创意以发展和实施临床实践指南，最终改善全球肾脏疾病患者的医疗状况和预后”［4］。通过制定一致的评价证据力度和指南分级系统;采纳共同的CKD评价和分类方法，评价现有指南在不同国家的应用并进行比较;通过国际间的大合作，制定出有利于改善患者生存的指南，并在全球加以推广，达到制定应对肾脏疾病全球流行的公共卫生对策，并给予改善全球肾脏疾病患者医疗保健状况的策略性指导的目的。截至2012年，KDIGO已经发表了包括肾性贫血、CKD矿物质和骨异常、CKD丙型肝炎、肾小球肾炎、急性肾损伤的临床指南，CKD的分期和管理、高血压、高血脂的临床指南也在制定中。我国目前也有很多肾脏界的同道致力于针对国人的循证医学工作，这些工作将会推动循证医学在肾科的应用和发展。

3 正确的循证思维是进行科学循证的基础

循证医学强调证据，但是僵化地使用证据，忽视患者个人选择与偏好，与以患者为中心的医疗理念及患者参与决策的新型医疗模式背道而驰，是对患者权利的践踏与漠视;如果循证医学把医学沦为一套工艺流程而排除医生的经验和判断，是一种技术至上的表现［5］。循证医学并不为各类卫生决策提供直接答案或指令，而仅为卫生决策提供参考性证据［6］。

在临床实践中需要循证，但不能坚持“唯证据论”。因为不是所有的临床问题都进行了RCT研究，如:对一些致死性危急重症进行RCT研究违背伦理。此外，不是所有临床问题都进行了系统性的科学评价，各学科发展迅猛，很多问题未及时进行评价。所以，即使没有最佳证据，依然要依靠医生的知识、经验，结合患者的价值取向和意愿做出适当的临床决策。

另外，还要特别强调:不能僵化地使用证据。循证医学的出发点是实证和理性的科学精神，但证据不等同于决策。再准确权威的证据也不能代替临床医师的判断，循证医学依然需要临床医生依靠自己的临床技能和经验，对具体的患者进行询问病史、体格检查和实验室检查;依然需要临床医生收集、整理、归纳最新和最佳的临床证据;也依然需要临床医生研究这些外来证据与具体患者的距离，即研究这些证据是否适用、何时适用于具体患者。

4 循证医学与个体化诊疗的关系

4.1 个体化诊疗的意义和内容医学的最高诊疗价值体现在个体化的治疗中。我国遗传药理学的开拓者、中国工程院周宏灏院士在接受《科学时报》的采访时谈到:“从千人一药、千人一量的对症下药，到量体裁衣的对人下药，这是未来医学的发展趋势。”著名的循证医学专家Gray教授［7］指出:21世纪临床医生的职责应是如何使知识或最佳证据个体化，使之适应临床环境和个体患者的需要。个体化诊疗包括:个体化的治疗指征、个体化的治疗方案、个体化的疗程和个体化的停止治疗指征。内容广泛、涉及临床诊疗的各个阶段。需要强调的是个体化治疗并不是“随意治疗”。合理的个体化治疗方案需要临床医生确切掌握患者病情，充分考察患者的社会、家庭、心理等因素的个体性，在此基础上制定最佳诊疗方案。

4.2 循证医学在临床实践中必须个体化

4.2.1 循证医学的证据不适用于所有人群首先，循证医学的证据大都来自于RCT研究，范围较窄，而且RCT研究都设定了严格的纳入标准和排除标准，对年龄、地域、种族、病情轻重、合并症等有严格规定，其结果不能直接外推到患同类疾病的所有人群。其次，基于人群研究的证据难以直接应用到个体患者。循证医学的证据来源是以人群为研究对象的实验室研究或流行病学研究，而医疗实践中面对的是个体，每个个体有特异性，不一定满足人群研究的一般性特征。

例如:K/DOQI指南建议用简化MDRD方程计算估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，公式如下:eGFR〔ml·min－1·(1.73m2)－1〕=186×(血肌酐)－1.154×(年龄)－0.203×(0.742女性)×(1.210非裔美国人)。上述公式是由美国MDRD研究组基于1 070例西方人CKD患者资料开发的评估方程，没有亚裔人的资料［8］。经过验证发现MDRD公式不适用于亚裔人群(中国、日本等)，简化MDRD公式在CKD1期时低估肾小球滤过率(GFR)，而在CKD 3～5期时高估GFR值。Ma等［9］基于我国CKD人群资料开发的适合中国人的MDRD方程，其精确度和准确度都有明显提高，公式如下:eGFR〔ml·min－1·(1.73m2)－1〕=175×(血肌酐)－1.234×(年龄)－0.179×(0.79女性)

4.2.2 循证医学的合理应用必须考虑患者的意愿和价值取向，由医生和患者共同决策回归到循证医学的定义，患者是临床决策的参与者，是循证医学三要素之一。患者的文化背景、宗教信仰、心理状态、社会经济状况各不相同，不同患者对同一事物的认识和选择可能截然相反，临床决策必须尊重患者个人的价值观和意愿，这代表了生物—心理—社会医学的新模式，体现了人文关爱。循证临床决策需要权衡利弊，最好的决策会因不同患者的价值取向和意愿不同而异。考虑患者价值取向和意愿是指在进行决策时权衡社会和患者个体得失的潜在过程［10］。

例如:特发性膜性肾病最新的KDIGO指南建议:对于经过3～6个月最佳支持治疗(包括使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂和控制血压治疗)后尿蛋白量仍然持续＞4 g的患者或者尿蛋白量持续超过基线50%且无下降趋势、GFR≥30 ml/min的患者，给予6个月糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。如果临床上一位患者被诊断为特发性膜性肾病且符合糖皮质激素联合免疫抑制治疗的指征，但是，患者一般情况很差，或者年龄＞80岁，在评估风险和获益后，临床医生还应该做出激素加免疫抑制治疗的决策吗?再看一种情况，如果两位患者(简称为A患者和B患者)均被确诊为特发性膜性肾病且符合糖皮质激素联合免疫抑制治疗的指征，两位患者都被告知上述治疗可能的风险和获益。A患者厌恶服用糖皮质激素及免疫抑制剂，认为上述药物不良反应多，降低生活质量;而B患者则更看重长期肾脏预后的改善，愿意承担服用激素或免疫抑制剂可能带来的不良反应，临床医生面对这两位患者应做出怎样的临床决策呢?

在临床上没有绝对正确或绝对错误的决策。什么样的临床决策更好有时取决于患者认为什么对他们更重要。医生只能从专业角度去判断病情，提供决策过程中所需要的医学知识和经验，但是不能代替患者做决定。这就要求医生和患者密切配合，应用共同决策模式(shared decision－making model)。共同决策是一个基于医生和患者共同参与，考虑了结局的各种可能情况和患者的意愿，以期得到基于双方相互理解并且是最适合患者个体的医学选择的过程［11］。循证医学应用于个体患者的过程就是共同决策的过程。

4.3 循证医学个体化过程中需要借助科学的方法临床研究数量众多、质量不一、结论相互矛盾，令人眼花缭乱，经常让医生和患者感到困惑。系统评价是一种按照严格的纳入标准，广泛收集关于某一医疗卫生问题的所有研究，对纳入研究进行全面的质量评价，并进行定性分析，研究间具有足够同质性时进行定量数据合并，以对该问题进行系统总结的研究方法。Meta分析是一种对多个独立研究数据定量合成的统计学方法之一，如果一个系统评价中使用Meta分析的方法，此系统评价可称为“Meta分析”，也称“定量系统评价”。系统评价的合并效应量常为相对危险度(relative risk，RR)、比值比(odds ratio，OR)、危险差(risk difference，RD)、加权均数差(weighted mean difference，WMD)、需要治疗的病例数(number needed to treat，NNT)和产生较差结局的病例数(number needed to harm，NNH)等。比较而言，NNT和NNH就更具临床意义。NNT是指对受试者采用某种防治措施，较对照组多得到1例有利结果需要防治的病例数，NNT越小，防治效果就越好;NNH指对受试者采用某种防治措施，比对照组多发生1例不良反应需要处理的病例数，NNH越小，安全性越差［12］。

以肾科最常见的继发性肾病——狼疮性肾炎(LN)为例，LN的诱导期治疗的标准疗法是使用环磷酰胺(CTX)，但是CTX毒副作用较大，比如严重感染、卵巢早衰等，限制了CTX在临床的应用。麦考酚酸酯(MMF)作为一种免疫抑制剂一直被广泛地应用于器官移植后的抗排异治疗，近年来也被应用于原发和继发性肾病的治疗中。一些比较CTX和MMF有效性和安全性的RCT研究陆续发表，但是结果并不一致。Liu等［13］针对这一问题进行了Meta分析，发现完全缓解的和完全/部分缓解的NNT分别为15和11，也就是说使用MMF每治疗100例LN患者将比使用CTX治疗分别增加7个和9个患者达到完全缓解和完全/部分缓解。而且，在减少发生终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)或死亡方面MMF也优于CTX，NNH为－22，提示相比于CTX，使用MMF每治疗100名LN患者将减少5名患者进入ESRD或死亡。在安全性方面，MMF治疗的患者白细胞减少、闭经、脱发等不良反应的发生风险低于CTX，虽然腹泻的发生风险高于CTX，在现有证据下，可以得出在LN的诱导期治疗中应用MMF的有效性和安全性优于CTX的结论。可见，系统评价是高质量证据的来源，能为临床医生、患者及其他决策者提供重要信息。

4.4 个体化治疗促进循证医学不断发展循证医学是不断发展的，每天都有大量医学论著发表，新证据源源不断地产生，或填补证据空白，或迅速更正、替代原有的旧证据。例如:K/DOQI指南对于肾性贫血的血红蛋白(Hb)靶目标值的建议就几经变更，2000年认为Hb应达110～120 g/L，2006年认为Hb应＞110 g/L，上限值表述为“专家组意见认为没有足够证据显示应＞130 g/L”。2006年修订后，5个研究Hb靶目标值的大型RCT完成，在此基础上进行了荟萃分析，发现Hb＞130 g/L时发生威胁生命的不良事件风险增加。至2007年此目标值叙述才十分明确，认为“Hb应达110～120 g/L，而不应该超过130 g/L”。

在运用循证医学结论治疗疾病的过程中，随着诊疗病例的增多，会不断发现因个体差异而不适合的病例，或疗效差、不良反应明显的病例，这些病例所获得的临床资料很可能成为最新的前瞻性研究基础。通过对大量个体化治疗病例的分类、观察，用科学的方法检验其有效性，获得的新指导原则就是个体化治疗对循证医学的反馈，由此不断推动循证医学的发展与完善。

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2 王家良.循证医学［M］.北京:人民卫生出版社，2001:1.

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5 Williams D，Garner J.The case against"the evidence":a different perspective on evidence－based medicine［J］．British Journal of Psychiatry，2002(180):8－12.

6 黄久仪，李良寿.医学研究统计方法应用第十八讲:循证医学的概念与系统综述方法［J］．中华预防医学杂志，2003，37(6):463－464.

7 Gray JAM.The future of evidence－based medicine is evidence－based patient choice［J］．Chinese J Evidence－Based Medicine，2005，5(3):97－99.

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12 张俊华，商洪才，张伯礼，等.系统评价和meta分析质量的评价方法［J］．中西医结合学报，2008，6(4):337－340.

13 Liu LL，Jiang Y，Wang LN，et al.Efficacy and safety of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction therapy of lupus nephritis:a meta－analysis of randomized controlled trials［J］．Drugs，2012，72(11):1521－1533.

Evidence－Based Medicine and Personalized Therapy for Kidney Diseases——from Guidelines to Practice

YIN Daoxin，LIU Wen－hu.Department of Nephrology，Beijing Friendship Hospital，Faculty of Nephrology，Capital Medical University，Beijing 100050，China

As a new modern medical model，evidence－based medicine(EBM)is of many advantages，and clinical application of EBM calls for evidence－base thinking.Over the past few years，many clinical studies and guidelines of various types of kidney diseases have been published and it is important for nephrologists to understand EMB correctly and put it into practice.When facing specific patients，nephrologists should individualize evidence－based guidelines and make joint decision for the treatment of the patients，thus promoting the development of EBM.

Kidney diseases;Evidence－based medicine;Personalized therapy;Guidelines

R 692

A

1007－9572(2012)11－3816－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.083

北京市科学技术委员会科技计划重大项目课题(D09050704310903)

100050北京市，首都医科大学附属北京友谊医院肾内科首都医科大学肾病学系

刘文虎，100050北京市，首都医科大学附属北京友谊医院肾内科首都医科大学肾病学系;E－mail:liuwh2002@yahoo.cn

2012－05－20;

2012－10－22)

(本文编辑:王俊懿)