中晚期非小细胞肺癌联合治疗进展

郝利国，申宝忠，李任飞，杨坡，陈赤丹

中晚期非小细胞肺癌联合治疗进展

郝利国，申宝忠，李任飞，杨坡，陈赤丹

肺癌是全球常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人们的身体健康，近年其发病率和病死率均有明显上升趋势。很多患者确诊时多已达到晚期，出现转移，错过手术时机。近年来临床应用多种治疗手段治疗中晚期肺癌，其有效治疗依赖于放疗、化疗、消融、免疫治疗等多种方法的有效配合。本文就目前临床常用的各种中晚期非小细胞肺癌联合治疗手段做一综述。

癌，非小细胞肺;药物疗法，联合;综述

肺癌是一种发病率很高的恶性肿瘤，具有极高的病死率［1］，好发于40岁以上男性［2］，最常见的组织学病理类型是非小细胞肺癌(non－small cell lung cancer，NSCLC)，占全部肺癌的80%～85%，患者确诊时多已达到晚期，出现转移，错过手术时机。目前临床用于中晚期NSCLC的治疗手段主要有全身化疗、支气管动脉灌注术(BAI)、放疗、放射性粒子植入术、物理消融、分子靶向治疗、生物治疗等手段。随着临床医学研究的不断深入，治疗肺癌的新药不断出现，肺癌的治疗进入了分子生物学和基因检测的时代［3］，同时强调注重个性化治疗及综合治疗相结合，通过选择化疗药物、靶向药物与不同治疗方法组合，根据病理类型合理选择治疗手段。

1 化疗联合分子靶向药物

中晚期NSCLC的传统治疗以化疗为主，治疗药物有50多种，临床常用铂类药物、长春瑞滨、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、丝裂霉素、氟尿嘧啶等。化疗是一种利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖并且促进肿瘤细胞分化的治疗方式，是全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，但是化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫细胞一同杀灭。

分子靶向治疗(molecular targetedtherapy)指针对参与肿瘤发生、发展过程中细胞之间信号传导途径进行干扰的治疗手段，特异性强，在清除肿瘤细胞的同时，对正常细胞无伤害或伤害程度极少。目前药物作用位点主要是表皮生长因子受体/人表皮生长因子受体(EGFR/HER1)的信号传导途径以及血管内皮生长因子(VEGF)，这两大类是目前研究最广泛也是最重要的靶向药物，将肺癌治疗提升到分子水平。目前应用于NSCLC的靶向药物有贝伐单抗(bevacizumab)、吉非替尼(gefitinib)、西妥昔单抗(cetuximab)和厄洛替尼(erlotinib)。贝伐单抗是目前研究最为透彻的抗血管生成药物，能够有效阻断VEGF受体，进而抑制肿瘤血管形成。Reck等［4］报道贝伐单抗联合紫杉醇或卡铂化疗能够显著提高晚期NSCLC的无疾病进展率(PFS)和生存率(OS)，并且疗效肯定，作用安全。Maemondo等［5］对230例NSCLC转移患者采用吉非替尼联合紫杉醇或卡铂化疗，通过对总生存期、PFS和毒副作用等方面进行观察发现，对比标准化疗，吉非替尼能够明显改善患者的总生存期和PFS，并且毒副作用较轻。Tredaniel等［6］应用西妥昔单抗联合培美曲塞或顺铂对106例晚期NSCLC患者进行对照治疗观察，发现可以明显改善患者对化疗药物的耐受性，提高治疗有效性，为中晚期NSCLC提供全新的治疗方案。Punnoose等［7］通过临床试验观察应用厄洛替尼治疗后，通过检测EGFR与细胞基因突变情况探讨了厄洛替尼对实体瘤的疗效。Feng等［8］通过研究VEGF－C在肿瘤的生长、转移中的生物学作用，发现通过病毒介导RNA技术可以抑制VEGF－C的表达，从而起到治疗作用。

2 BAI联合中药、冷消融及放射粒子植入术

BAI中靶器官药物浓度为静脉给药的2～6倍，而且在灌注的过程中，可调节药物剂量、药物浓度、给药速度，药物通过上腔静脉及体循环到达病灶，不经过肝脏就可发挥疗效，从而降低了肝功能损害的风险，可以最大限度地降低肿瘤药物引起的毒副作用，避免了化疗药物对正常大血管及其分支的损伤。同时由于可调整注入药物剂量与速度，所以在一定程度上改变了肿瘤局部的周围环境，对肿瘤起到了化学药物栓塞的作用。根据BAI的特点，其更适用于手术不能切除的肺癌、不能耐受手术和不愿接受手术的患者［9］。

为降低化疗引起的毒副作用，临床积极开发新型治疗方案［10］，选择中药和天然药材应用于中晚期NSCLC的扶正治疗中［11］。由于化疗后有诸多毒副作用，所以临床上常用中药扶正治疗缓解患者化疗的毒副作用。文献报道复方苦参注射液能够诱导肿瘤细胞的分化并促进肿瘤细胞的凋亡，而且能提高机体的免疫力，对正常细胞无抑制作用，联合常规化疗能有效缓解癌性疼痛，并且降低化疗的毒副作用［12］。于海英等［13］报道华蟾素对多西他赛具有协同作用，显著提高疗效。沙利度胺(反应停)［14］对包括肺癌在内的实体瘤治疗也取得了很好的疗效。Guo等［15］报道黄芪多糖注射液联合全身化疗治疗中晚期NSCLC，发现患者生存期未见明显改善，但是明显提高了患者的生存质量，降低了化疗的毒副作用。张海梅等［16］报道香菇多糖联合全身化疗治疗中晚期NSCLC与传统单纯化疗相比疗效相当，但是毒副作用轻、免疫功能明显改善。

同时BAI还与冷消融及放射性粒子植入联合应用，舒建山等［17］报道了采用氩氦刀对肿瘤进行冷冻治疗7～15 d后再进行BAI治疗，患者中位生存期提高到15个月，氩氦刀冷冻治疗明显提高了BAI的化疗疗效。贾斌等［18］观察了125I粒子植入联合BAI在肺癌治疗中的临床疗效，粒子植入联合BAI治疗后2、4、6、12个月进行随访，有效率分别为62.07%、71.93%、83.64%、78.18%，发现125I粒子植入联合BAI能有效控制肿瘤治疗“冷点”及针道的种植转移。

3 放疗联合化疗

精确放疗通过在共面或非共面区域内多野照射，使射线高剂量区在三维方向上同肿瘤靶区保持一致，从而在保证肿瘤靶区受到高剂量照射时，避免肺内转移和多器官转移等，在较低的正常组织剂量前提下，有效保护肝脏、脊髓等重要器官。放化疗综合治疗模式用于提高肿瘤的局部控制率，并且降低晚期肺癌出现远处转移的概率，此方法已经沿用多年。国内外的文献报道同步放化疗治疗晚期NSCLC疗效明显好于单纯放疗。陈卫东［19］报道三维适形放疗治疗肺癌疗效显著，联合NP方案化疗21 d对放疗诱导治疗有效率达57.5%。对于中晚期NSCLC患者选择积极的治疗手段至关重要［20］，放化疗联合治疗作用于周期时相不同的细胞，并且二者功效相辅相成，化疗能够杀灭敏感的肿瘤细胞，使瘤体缩小，并且使乏氧细胞转变为对放疗敏感的足氧细胞，能提高肿瘤细胞的放射敏感性，二者联合治疗临床疗效显著。汪安兰等［21］观察综合治疗肺癌的临床疗效显示，放疗化疗联合治疗总有效率为69.9%，显著高于单纯化疗组的疗效(40.8%)，并且1、2年生存率达41.9%、21.3%。

4 放射性粒子植入术联合化疗

125I粒子植入术是一种微创治疗方法，首先根据一体化解决方案(total plant solution，TPS)系统制定治疗计划，根据病变大小确定植入粒子数目和确切植入位置。在CT引导下，确定最佳穿刺部位及进针角度，将125I粒子植入到肿瘤瘤体内。125I是人工放射性核素，可以发射γ射线，使肿瘤细胞核DNA双链断裂，使肿瘤细胞失去繁殖能力［22］。万娅敏等［23］采用放射性粒子125I联合化学性粒子中人氟安治疗NSCLC，治疗总有效率为88.89%，并且患者未见明显并发症，发现治疗疗效和肿瘤病理分级明显相关，恶性程度低的肿瘤疗效较好。田立景等［24］观察了125I粒子植入联合化疗(紫杉醇+卡铂)对中晚期NSCLC的临床疗效，有效缓解率为70.8%，明显高于单纯化疗，并且无血胸、放射性肺炎、大咯血、放射性食管炎等不良反应，化疗毒副作用较轻。Zhang等［25］报道放射性125I联合GP方案化疗，整体有效率为79.2%，中位生存期为(13.5±1.5)个月，在化疗的毒副作用方面与传统化疗相比没有明显差异。

临床工作中同样开发了新型放射源，Leonard等［26］用169镱作为新型放射源，并且研制了新型近距离传输系统，克服了技术上操作的困难，保证了放射性粒子的植入精度，并且降低了医护人员的辐射剂量。Parashar等［27］报道在肺癌外科肺叶切除术中植入放射性粒子，能有效减少正常肺叶的辐射剂量，有效病灶控制率为90%～98%。

5 肺癌的物理消融治疗

物理消融主要有热消融和冷消融，目前国内外常用热消融，治疗手段包括射频、微波、激光和高强度聚焦超声等，治疗后常并发气胸。射频消融(RFA)是肺癌最常用的热消融治疗手段，通过电极发射射频电磁波，并且将射频能转换成热能，杀死肿瘤细胞，适合于术后复发，且病灶数目＜4个［28］的肺癌患者，RFA并发症主要有气胸、咯血、胸腔积液等，RFA治疗1年后复发率，国内外文献报道不一致，高者达20%，低者为8%。Lanuti等［29］报道RFA治疗后患者中位生存期为(17±11)个月。微波消融(MWA)利用高频电磁波使分子运动产生高能热效应，使肿瘤组织坏死而达到治疗效果，相对于RFA消融范围大，效果直接，并且可控性强，适合于复发及合并心肺功能衰竭的患者，Natharn等［30］对45例肺癌患者共78个肺癌病灶行CT引导下微波消融术，随访24个月后发现，治疗成功率达到97.6%，复发率为26.8%。Dupuy［31］曾在猪的肺叶模型中做过对照研究，发现MWA相对于RFA具有更大的热消融坏死区，热消融效果更好。激光消融(LA)通过经皮穿刺，将探针直接插进肿瘤组织，通过置入光纤导入激光能量，使肿瘤组织产生凝固坏死。在LA治疗中，Hoffmann等［32］报道热消融效果主要与消融温度有关，在超过44℃时具有明显的优势，并且结合应用IHLP(isolated human lung perfusion)系统能对整个治疗过程各参数进行最佳设置。高强度聚焦超声(HIFU)作为一种新型、无创的治疗肿瘤新技术，已经逐渐成为临床肿瘤治疗领域一个新的研究热点。主要通过高热效应和空化效应来达到肿瘤靶细胞灭活目的，与RFA、MWA等手段不同，HIFU可在大约1 s内使靶组织温度升高到70～100℃，从而导致肿瘤细胞蛋白变性，使靶组织产生不可逆转的凝固性坏死［33］。

氩氦刀冷冻消融治疗是指利用氩气快速冷冻和氦气快速升温，从而利用冰晶迅速在细胞内外形成并崩解，破坏细胞线粒体结构造成血管基膜断裂，破坏细胞核导致肿瘤细胞死亡。氩氦刀治疗过程迅速，通过直接破坏细胞结构，使肿瘤细胞膜离子通道出现障碍，从而杀死癌细胞，具有血管冷冻栓塞效应。在此过程中，促使肿瘤免疫控制因子停止分泌，引起血清肿瘤标记物水平下降，起到抗肿瘤免疫激活效应。Jung等［34］报道氩氦刀冷冻治疗肺癌并发症发生率低，并可以重复进行，适合于中晚期肺癌患者的治疗。Tian等［35］也报道氩氦刀能有效并且快速控制肺癌引起的临床症状。氩氦刀联合BAI治疗中晚期NSCLC，具有很好的近期疗效和中远期疗效，并且能明显提高BAI的临床疗效［17］。

6 生物细胞免疫联合化疗

生物细胞免疫治疗是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。与其他抗肿瘤药物相比，在不损伤机体免疫系统结构和功能的前提下，通过自身淋巴免疫细胞杀伤肿瘤细胞，并且调节患者的机体免疫功能。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)被认为是肿瘤细胞免疫治疗的首选。树突细胞(DC)诱导肿瘤宿主对特异性抗原的免疫应答反应，CIK具有T淋巴细胞的抗瘤活性和自然杀伤细胞的杀瘤优点。并且分泌白介素(IL)－4、干扰素(IFN)等细胞因子，具有强大的肿瘤杀伤活性［36］。莫晨等［37］观察了DC与CIK共同培养诱导的免疫效应细胞群联合化疗治疗晚期肺癌的临床疗效，与单纯化疗组比较，患者karnofsky(KPS)评分显著升高，1年和2年生存率分别为57.1%和28.6%，并且患者的生活质量与免疫功能均有一定改善。张俊萍等［38］观察到二者联合治疗前后患者各T细胞亚群均无明显变化，提示DC和CIK联合化疗可使晚期NSCLC患者的机体免疫状态明显改善。

7 展望

中晚期NSCLC治疗方法多样，由于恶性肿瘤具有生长迅速，浸润生长，容易转移、复发等特点，仅靠一种治疗手段很难取得较好的治疗效果，而且各种治疗手段都存在自身的缺点，例如化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫细胞一同杀灭;放疗易引发放射性肺炎;中药抗肿瘤目前也仅能减轻患者的化疗毒副作用;消融治疗仍存在随患者呼吸运动改变而造成的治疗误差，扩大含气肺组织消融凝固范围，并且多有气胸等并发症。

中晚期NSCLC的有效治疗依赖于放疗、化疗、消融和免疫治疗等方法的有效配合，即综合治疗。在肺癌放疗和化疗间歇期可以进行免疫治疗，有助于使患者更能耐受放疗和化疗的毒副作用，并增强机体抗御肿瘤的能力，提高中晚期NSCLC综合治疗的效果。多种治疗手段联合应用，采用多学科综合治疗，仍是值得广大医务工作者继续深入研究的课题。

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Progress in Combined Treatment of Advanced Non－small Cell Lung Cancer

HAO Li－guo，SHEN Bao－zhong，LI Ren－fei，et al．Department of Interventional Vascular，the Fourth Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China

Lung cancer is a kind of commonly seen malignant tumor around the world，and it seriously threatens people's health．Recent years have witnessed the increase of incidence and mortality of lung cancer．Many patients have already been in advanced stage with metastasis when diagnosed，missing the best operation time．Over the past few years，many treatments were used for advanced lung cancer，including the combined using of radiotherapy，chemotherapy，ablation and immunotherapy etc．This article summarizes the combined treatments for advanced non－small cell lung cancer that were commonly used in clinic．

Carcinoma，non－small－cell lung;Drug therapy，combination;Review

R 734.2

A

1007－9572(2012)11－3812－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.082

150001黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第四医院介入血管科(郝利国，李任飞，杨坡，陈赤丹)，影像中心(申宝忠)

申宝忠，150001黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第四医院影像中心;E－mail:shenbzh@vip.sina.com

2012－06－21;

2012－09－10)

(本文编辑:陈素芳)