代谢综合征与肿瘤关系的研究进展

许一新，顾萍，王坚

代谢综合征与肿瘤关系的研究进展

许一新，顾萍，王坚

代谢综合征(MS)是一组以胰岛素抵抗为核心，具体表现为高血压、高血脂、高血糖和中心性肥胖的症候群。大量流行病学研究显示MS与多种恶性肿瘤的发生相关，如胰腺癌、乳腺癌、直结肠癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌等。本文就MS与肿瘤的流行病学和相关机制做一综述。

代谢综合征;肿瘤;综述

1 MS与肿瘤的流行病学

1．1 MS与肝癌目前，肝癌的发病率增长非常快。导致肝癌发病风险增加的因素很多，如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染及乙醇等。但尚有5%～30%的患者并无HBV、HCV感染及乙醇的危险因素［6］，大多为非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)［7］。而NAFLD被认为是MS典型的肝脏表现，其病理机制可能与胰岛素抵抗引起肝脏炎性改变、脂肪变性及新血管生成有关。另有研究表明，肥胖也是肝癌的高危因素，Larsson等［8］在欧洲、北美和亚洲进行的一项组群研究发现，超重人群较正常体质量人群肝癌的发病率明显升高，其中肥胖者肝癌发病率更高。

1．2 MS与前列腺癌前列腺癌是西方国家男性发病率最高的肿瘤，在美国的恶性肿瘤死亡原因中居第2位。虽然在东方国家前列腺癌发病率要明显低于西方国家，但移民到西方国家的东方人其前列腺癌发病率也较东方人明显升高。有研究认为这可能与西方人的生活方式如缺乏锻炼、摄入大量油脂性食物有关［9］，而这种方式同样可以引起MS的发生。MS可以通过脂肪因子性激素和胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF)等途径影响前列腺癌的发病［10］。两项来自芬兰的调查研究结果显示，MS患者患前列腺癌的风险明显增加，较无MS的人患前列腺癌风险分别增长65%和94%［11-12］。

1．3 MS与结直肠癌Trevisan等［13］和Colangelo等［14］提出MS是结直肠癌发病的危险因素，患者的死亡风险也更高［15］。2型糖尿病(T2DM)是MS最常见的临床表现，研究认为胰岛素抵抗及高胰岛素血症可增加结直肠癌的发病风险。另外，在胰岛素治疗的T2DM患者中，结直肠癌发生的危险度要高于非胰岛素治疗的糖尿病患者，且危险度与胰岛素应用的时间长短有关［16］。其机制可能是由于T2DM多具有胰岛素抵抗，使用胰岛素治疗的T2DM患者其体内的胰岛素水平高于不使用胰岛素的患者，而胰岛素本身是一种可以促进肿瘤生长的因素。

1．4 MS与乳腺癌乳腺癌是女性中发病率最高的肿瘤，肥胖对乳腺癌发病的影响在绝经前和绝经后是不同的。研究表明，绝经前肥胖可减少乳腺癌的发病率，而绝经后肥胖可增加乳腺癌的发病率。但是无论在绝经前还是绝经后，肥胖都会使乳腺癌的预后变差［17］。绝经后妇女卵巢萎缩，机体的雌激素主要来源于脂肪组织把雄激素转变为雌激素，肥胖的妇女尤其是中心性肥胖的妇女，其产生雄激素的能力和把雄激素转化为雌激素的能力较正常体质量妇女均明显增加，导致绝经后妇女的雌激素水平较正常体质量妇女增高［18］。而绝经后的高雌激素水平本身是致乳腺癌发病的重要因素之一。

1．5 MS与子宫内膜癌子宫内膜癌是女性常见的肿瘤之一，发病率逐年增高。研究表明子宫内膜癌发病与高胰岛素血症、向心性肥胖、脂代谢异常、高血压等有密切联系，尤其中心性肥胖与子宫内膜癌的关系最为密切［19］。Bershtein等［20］研究发现子宫内膜增生患者多有胰岛素水平增高，这亦是高胰岛素血症导致子宫内膜癌的一个证据。高胰岛素血症可以增加肾上腺对促肾上腺皮质激素(ACTH)的敏感性，使肾上腺产生更多的雄激素，同时胰岛素受体后的磷酸化异常，也能增强肾上腺P450c17的表达，同样使肾上腺合成雄激素进一步增加。机体肝脏和脂肪可使雄激素转变为雌激素。MS患者在肥胖和高雄激素的联合作用下使雌激素产生增加，而高浓度的血浆雌激素可诱发子宫内膜癌的发生。

2 MS引起肿瘤发生的机制

2．1 胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗是指正常剂量的胰岛素产生弱于正常的反应，人体为保持正常的代谢状态，常代偿性地增加胰岛素的分泌。故胰岛素抵抗多伴有高胰岛素血症的存在，是MS发生的中心环节。目前研究已发现胰岛素抵抗可通过多种机制导致恶性肿瘤的发生。首先，高胰岛素血症和胰岛素抵抗在肿瘤细胞的形成以及向恶化阶段发展的过程中起重要作用。胰岛素水平增高可抑制胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin like growth factor binding protein，IGFBP)合成，而引起胰岛素样生长因子(IGF)活性增强，体内IGF-1过多表达可刺激肿瘤形成，包括盲肠结肠癌、前列腺癌及乳腺癌［21-22］。再者，胰岛素本身也有促肿瘤生长的作用，超过生理剂量的胰岛素作为一种促进生长因素，可以促进细胞的增殖和突变，尤其对有缺陷的腺体和细胞，其促进增殖的作用可导致恶变的发生。此外，高胰岛素血症能提高上皮细胞能量利用，而能量过多利用可以刺激信号转导通路使细胞增殖，促进有缺陷细胞的增殖加快，从而促进恶性肿瘤细胞的生长。Stoll等［23］检测高胰岛素血症人群和正常人群的肿瘤标记物时发现，p53在高胰岛素血症患者中表达降低，而Her-2和bcl-2的表达增高［23］，表明高胰岛素血症可以增加肿瘤的风险。

2．2 瘦素(leptin)抵抗和高瘦素血症瘦素是由肥胖基因合成、脂肪细胞分泌的一种多功能的多肽，参与肥胖的调控。瘦素受体主要分布于下丘脑，还分布于脂肪组织、骨骼肌、肝脏的末梢组织。瘦素通过作用于瘦素受体及磷脂酰肌醇3-激酶通路抑制摄食。磷脂酰肌醇3-激酶通路是胰岛素信号转导的重要通路之一，因此瘦素抵抗与胰岛素抵抗可能在MS的发病机制中共同起作用［24］。体外研究表明，瘦素可促进血管内皮细胞增殖，刺激血管形成［25-26］，由此可能致癌或参与癌变的进展。有研究表明，在前列腺癌中，瘦素通过白介素(IL)-6和IGF-1促进非雄激素依赖性前列腺癌细胞增殖。Stattin等［27］通过大规模的对照研究，检测了235例结肠癌、143例直肠癌患者和378例对照者的血清瘦素水平，结果表明血清瘦素水平升高可使结直肠癌的发病概率增加3倍。这些研究提示瘦素可能是结直肠癌发病的危险因子，是肥胖与结直肠癌的中间因素。

2．3 低脂联素血症脂联素(adiponectin)是一类蛋白质类激素，主要由脂肪组织分泌，具有增强胰岛素敏感性、抗炎症、抗动脉粥样硬化等多种作用，其在MS的发生、发展中起着非常重要的作用。低脂联素血症与肥胖合并症有很多关联，而且脂联素是目前发现的惟一可以抑制血管生成的脂肪因子。近来研究表明，低脂联素血症与某些肿瘤特别是与肥胖相关的生殖系统恶性肿瘤和消化系统恶性肿瘤的发生、发展有密切的关系。脂联素可以抑制肝癌细胞系HepG2［28］，前列腺癌细胞系PC-3、LNCaP-FGC、DU145，乳腺癌细胞系MCF-7、MDA-MB-231的增殖［29］，可以促进乳腺癌系MCF-7和MDA-MB-231细胞系的凋亡［30］。脂联素可通过多条信号通路发挥抑制肿瘤细胞生长增殖、诱导癌细胞凋亡的作用。Wang等［30］研究表明，脂联素作用于MDA-MB-231后，可活化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，进而抑制蛋白激酶B(Akt)/糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)/β-链蛋白(βcatenin)信号通路，减少β-catenin核转位，降低周期素D1(Cyclin D1)蛋白表达，从而使细胞周期停留在G0～G1期，抑制了肿瘤细胞的增殖［30］;Tang等［31］发现脂联素可通过激活AMPK，下调核因子κB(NF-κB)的活性，使得α5β1整合素的表达上调，抑制前列腺癌细胞的迁移。脂联素还可增加bcl-4的表达，诱导单核细胞凋亡，抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)在成熟巨噬细胞的表达，抑制成熟巨噬细胞的活化及多种炎症因子的释放［32］，这些机制均可发生抗肿瘤的作用。而在MS中，患者脂联素水平明显减低［33-34］，抗肿瘤作用减弱，从而导致肿瘤发生率的增加。

2．4 过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptors，PPAR)γ低表达PPAR家族是一种核受体家族，其作用较为广泛，涉及一系列的细胞生物活动，包括脂肪细胞的分化及凋亡等，其功能主要在于调节胰岛素的敏感性。Jackson等［35］发现在结直肠恶性肿瘤细胞中，PPARγ基因及其蛋白质的表达显著低于非肿瘤组织，该受体的激动剂降苯联脂(methylclofenapate)可抑制结肠腺瘤性息肉病(adenonmatous polyposis coli，APc)基因突变小鼠大肠息肉的发生、发展，提示PPARγ在大肠肿瘤发生过程中具有明确的抑制肿瘤作用。其机制可能与PPARγ具有良好的抗肿瘤血管生成的作用相关。肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成，一旦新生血管受到抑制，肿瘤的发生、发展将受到明显地抑制。

目前已有大量证据表明MS与恶性肿瘤有密切的联系，其基础为胰岛素抵抗;同时各种炎症因子的异常以及伴有病理状态也与恶性肿瘤的发生、发展有关，但其机制尚有许多不明之处。进一步明确机制并寻找有效靶点可能有助于降低MS发生肿瘤的风险。

1 Martin RM．Components of the metabolic syndrome and risk of prostate cancer:the HUNT 2 cohort，Norway［J］．Cancer Causes Control，2009，20(7):1181-1192．

2 Siegel AB，Zhu AX．Metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma:two growing epidemics with a potential link［J］．Cancer，2009，115(24):5651-5661．

3 Stocks T．Components of the metabolic syndrome and colorectal cancer risk;a prospective study［J］．Int J Obes(Lond)，2008，32(2):304-314．

4 Kabat GC．A longitudinal study of the metabolic syndrome and risk of postmenopausal breast cancer［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009，18(7):2046-2053．

5 Jaggers JR，Sui X．Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men［J］．Eur J Cancer，2009，45(10):1831-1838．

6 Caldwell SH，Oelsner DH，Iezzoni JC，et al．Cryptogenic cirrhosis:clinical characterization and risk factors for underlying disease［J］．Hepatology，1999，29(3):664-669．

7 Adams LA，Lindor KD．Nonalcoholic fatty liver disease［J］．Ann Epidemiol，2007，17(11):863-869．

8 Larsson SC，Wolk A．Overweight，obesity and risk of liver cancer:a meta-analysis of cohort studies［J］．Br J Cancer，2007，97(7):1005-1008．

9 Hsing AW，Chokkalingam AP．Prostate cancer epidemiology［J］．Front Biosci，2006，11(5):1388-1413．

10 王伟，何家扬．肥胖、代谢综合征与前列腺癌［J］．现代泌尿外科学杂志，15(2):155-157．

11 Lund Håheim L，Wisløff TF，Holme I，et al．Metabolic syndrome predicts prostate cancer in a cohort of middle-aged Norwegian men followed for 27 years［J］．Am J Epidemiol，2006，164(8):769-774．

12 Laukkanen JA，Laaksonen DE，Niskanen L，et al．Metabolic syndrome and the risk of prostate cancer in Finnish men:a populationbased study［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2004，13(10):1646-1650．

13 Trevisan M，Liu J，Muti P，et al．Markers of insulin resistance and colorectal cancer mortality［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2001，10(9):937-941．

14 Colangelo LA，Gapstur SM，Gann PH，et al．Colorectal cancer mortality and factors related to the insulin resistance syndrome［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2002，11(4):385-391．

15 Cowey S，Hardy RW．The metabolic syndrome:a high-risk state for cancer?［J］．Am J Pathol，2006，169(5):1505-1522．

16 Yang YX．Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients［J］．Gastroenterology，2004，127(4):1044-1050．

17 Loi S，Milne RL，Friedlander ML，et al．Obesity and outcomes in premenopausal and postmenopausal breast cancer［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005，14(7):1686-1691．

18 Nelson LR，Bulun SE．Estrogen production and action［J］．J Am Acad Dermatol，2001，45(1):S116-S124．

19 Sherman ME，Sturgeon S，Brinton LA，et al．Risk factors and hormone levels in patients with serous and endometrioid uterine carcinomes［J］．Mod Pathol，1997，10(10):963-968．

20 Bershtein LM，Gamaiunova VB，Kvachevskaia IUO，et al．The nature of hyperinsulinemia(insulin resistance)in endometrial carcinoma of plasma levels of insulin and cpeptide［J］．Vopr Onkol，2000，46(2):191-195．

21 Wu Y，Yakar S，Zhao L，et al．Circulating insulin-like growth factor-1 levels regulate colon cancer growth and metastasis［J］．Cancer Res，2002，62(4):1030-1035．

22 Ibrahim YH，Yec D．Insulin-like growth factor-1 and cancer risk［J］．Growth Horm IGF Res，2004，14(2):261-269．

23 Stoll BA．Premalignant breast lesions:role for biological markers in predicting progression to cancer［J］．Eur Cancer，1999，35(5):693-697．

24 Cohen MM Jr．Role of leptin in regulating appetite，neuroendocrine function，and bone remodeling［J］．American Journal of Medical Genetics，2006，140(5):515-524．

25 Sáinz N，Rodríguez A，Catalán V，et al．Leptin administration favors muscle mass accretion by decreasing FoxO3a and increasing PGC-lalpha in ob/ob mice［J］．PLoS One，2009，4(9):e6808．

26 Ray A，Nkhata KJ，Cleary MP．Effects of leptin on human breast cancer cell lines in relationship to estrogen receptor and HER2 status［J］．Hat J Oncol，2007，30(6):1499-1509．

27 Stattin P，Lukanova A，Biessy C，et al．Obesity and colon cancer:does leptin provide a link?［J］．Int J Cancer，2004，109(1):149-152．

28 Bub JD，Miyazaki T，Iwamoto Y．Adiponectin as a growth inhibitor in prostate cancer cells［J］．Biochem Biophys Res Commun，2006，340(4):1158-1166．

29 Komer A，Pazaiton-Panayiotou K，Kelesidis T，et al．Total and high-molecular-weight adiponectin in breast cancer，in vitro and in vivo studies［J］．J Clin Endocrinol Metab，2007，92(3):1041-1048．

30 Wang Y，Lam JB，Lamn KS，et al．Adiponectin modulates the glycogen synthase kinase-3beta/beta-catenin signaling pathway and attenuates mammary tumorigenesis of MDA-MB-231 cells in nude mice［J］．Cancer Res，2006，66(23):11462-11470．

31 Tang CH，Lu ME．Adiponectin increases motility of human prostate cancer cells via adipoR，p38，AMPK，and NF-kappaB pathways［J］．Prostate，2009，69(16):1781-1789．

32 Yokota T，Oritani K，Takahashi I，et al．Adiponectin，a new member of the family of soluble defense collagens，negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages［J］．Blood，2000，96(5):1723-1732．

33 Kang JH，Yu BY，Youn DS．Relationship of serum adiponectin and resistin levels with breast cancer risk［J］．J Korean Med Sci，2007，22(1):117-121．

34 Cust AE，Kaaks R，Friedenreich C，et al．Plasma adiponectin levels and endometrial cancer risk in pre-and postmenopausal women［J］．J Clin Endocrinol Metab，2007，92(1):255-263．

35 Jackson L，Wahli W，Michalik L，et al．Potential role for peroxisome proliferator activated receptor(PPAR)in preventing colon cancer［J］．Gut，2003，52(9):1317-1322．

New Study Progress on the Relationship between Metabolic Syndrome and Cancer

XU Yi-xin，GU Ping，WANG Jian．Department of Endocrinology，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Area Command，Nanjing 210002，China

Metabolic syndrome (MS)is characterized by high blood pressure，high blood lipid，high blood glucose and central obesity with insulin resistance as the main characteristic．Many researches on epidemiology indicate that MS is related to many malignant tumors like pancreatic cancer，breast cancer，colorectal cancer，liver cancer，gastric cancer，cervical cancer，prostate cancer and lung cancer．This article summarizes the relationship between MS and tumors as well as related mechanisms．

Metabolic syndrome;Neoplasms;Review随着自然环境的恶化和人类平均寿命的延长，肿瘤的发病率越来越高，成为威胁人类生命的一个重要的危险因素。近年来大量流行病学研究显示代谢综合征(MS)与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关［1-4］。腹型肥胖患者发生肿瘤的风险可增加28%，发生高三酰甘油血症的风险增加25%，发生高密度脂蛋白胆固醇血症的风险可增加25%，而高血糖发病风险则增加22%［5］。其机制可能是MS引起异常的代谢状态及产生的一系列细胞因子和内环境的变化，在肿瘤细胞的形成及恶性转换过程中发挥相关作用。本文就MS与肿瘤的流行病学及相关机制做一综述。

【编者按】代谢综合征(MS)是高血压、高血糖、血脂异常、肥胖等多种临床症状的集合，其发病基础是胰岛素抵抗。研究证实MS是一种心血管病多重危险因素积聚于个体的临床综合征，而且其引起的异常代谢状态及产生的一系列细胞因子和内环境的变化，在肿瘤细胞的形成及恶性转换过程中发挥重要作用。本期“专题研究”围绕MS与肿瘤的关系、MS与脑白质疏松症及颈动脉粥样硬化的相关性、MS患者血清抵抗素及氧化应激在胰岛素抵抗中的作用进行探讨，敬请关注。

R 589

A

1007-9572(2012)11-3685-03

10．3969/j．issn．1007-9572．2012．11．039

210002江苏省南京市，南京军区南京总医院内分泌科

顾萍，210002江苏省南京市，南京军区南京总医院内分泌科;E-mail:ping19762000@yahoo．com．cn

2012-04-16;

2012-10-17)

(本文编辑:刘莉)