运动与脂肪动员研究进展

张勇 李之俊

1 上海体育学院运动科学学院（上海 200438）

2 浙江师范大学体育与健康科学学院 3 上海体育科学研究所

储存在脂肪细胞中的脂肪被脂肪酶逐步水解为游离脂肪酸及甘油并释放入血以供其它组织氧化利用的过程称为脂肪动员。脂肪的动员和氧化利用障碍不仅影响机体的氧化供能，还可导致肥胖及与之相关的胰岛素抵抗、血脂紊乱、高血压等代谢综合征的发生，而运动不仅对脂肪的动员和氧化利用具有直接作用，也可通过神经、激素和血循环对机体的脂肪动员和氧化利用发挥调节作用，长期运动也可能会对基础状态和应激状态下机体调节脂代谢的能力具有改善作用。因此，研究运动与脂肪动员和氧化利用的规律及其相关调节机制具有重要意义。现从参与脂肪动员的脂肪酶及相关蛋白、脂肪动员的激素调节机制、运动与脂肪动员及氧化利用三个方面对脂肪组织动员和氧化利用及其相关调节机制加以综述，以期有助于今后的研究和实践。

1 参与脂肪动员的脂肪酶及相关蛋白

一般认为脂肪甘油三酯酶（adipose triglyceride lipase，ATGL），激素敏感性脂肪酶（hormonesensitive lipase，HSL）和 甘油一酯酶（monoglyceride lipase，MGL）对脂肪组织具有脂解作用，与它们发挥脂解作用相关的主要蛋白有脂滴包被蛋白（Perilipin）、比较基因序列58（Comparative Gene Identi fication 58，CGI-58）、脂肪酸结合蛋白 4（fatty acid binding protein-4，FABP4）等。

1.1 Perilipin

perilipin是覆盖在脂肪细胞脂滴上的蛋白，perilipin A和perilipin B是最早被证实的脂滴蛋白，在成熟脂肪细胞主要是perilipin A[1]。Perilipin可调节各种细胞的脂肪储备和利用[2，3]。在基础状态，perilipin可在脂滴表面形成一个屏障，阻止脂肪酶接触到脂滴内的甘油三酯，抑制脂肪分解。脂解激素刺激后 ，perilipin A是最主要的磷酸化蛋白，它通过环磷酸腺苷（cAMP）及蛋白激酶A（PKA）途径磷酸化，使脂滴结构重组，甘油三酯与脂肪酶结合，甘油三酯分解[1，4]。另外，PKA调节的perilipin磷酸化还可导致CGI-58释放，而CGI-58可与ATGL相互作用促使其充分激活[5]。因此，perilipin表达和磷酸化是正常脂解调节的重要条件。

1.2 ATGL与CGI-58

2002年，Haemmerle等[6]发现，在HSL基因敲除情况下，甘油三酯脂解下降仅为40%，而甘油二酯大量堆积，推测可能存在另一种酶对甘油三酯分解具有作用。随后该课题组在2004年发现了这个后来被命名为ATGL的脂肪酶（一个在脂肪组织高度表达的54 kDa的486氨基酸蛋白）[7]。随后的一系列研究不仅证实ATGL在基础状态和应激状态具有促进脂解作用[8-12]，而且发现与HSL缺乏动物相比，ATGL缺乏动物更易肥胖，ATGL缺乏可导致来自白色脂肪组织的脂肪酸减少75%以上，甘油三酯在组织和器官快速积累，导致代谢异常[9]。结合已有研究后认为，ATGL对甘油三酯的特异性比甘油二酯高，它分解甘油三酯的能力比HSL强，而HSL在甘油二酯分解为甘油一酯和脂肪酸过程中具有重要作用[6]，最后在甘油一酯酶作用下完全分解为甘油和脂肪酸。从这个理论来看，ATGL不仅在甘油三酯分解过程中起主要作用，而且甘油三酯分解产生的甘油二酯是HSL促脂解的主要底物[11]，无论在基础条件下还是在刺激条件下，ATGL活化对脂肪组织脂解具有重要作用，HSL是甘油三酯脂解的限速酶的观点受到了挑战。

CGI-58是一个主要表达于睾丸和脂肪组织的40 kDa的349氨基酸蛋白[13]。它是ATGL的辅助活化剂，ATGL的脂解作用依赖CGI-58[11，14]，反过来，ATGL也是CGI-58调节脂肪细胞脂解的唯一目标途径[15]。在基础状态或未刺激条件下，CGI-58与perilipin A紧密结合，不能激活ATGL，在激素刺激下，cAMP升高，PKA激活促使perilipin A磷酸化，CGI-58从perilipin解离，CGI-58与ATGL相互作用，激活甘油三酯水解[16，17]。

有关ATGL激活机制的研究发现，在白色脂肪组织HSL缺乏[6]或抑制条件下[18]，机体仍会表现出激素刺激下的脂解反应，这提示我们ATGL 的活化也是直接或间接通过激素信号途径实现的。但是进一步的研究发现，ATGL激活的分子学机制与HSL也存在一定差异，首先与HSL不同的是在基础状态和激活状态下脂滴处的ATGL没有差别[7]；另外，虽然ATGL也可被磷酸化，但不是以PKA为目标[7，19]，因此，有关ATGL激活及促脂解的分子学机制还需要研究。

1.3 HSL与FABP4

HSL主要促进甘油二酯的分解，人为抑制HSL可降低血浆游离脂肪酸水平[19]。在未刺激条件下，HSL主要分布于胞浆，脂解激素刺激后perilipin和HSL磷酸化，HSL从胞浆转移到脂滴表面，促使脂解增强[20]。HSL可通过PKA和PKG调节的磷酸化来促进脂解，也可通过AMP激活蛋白激酶（AMPK）诱导的HSL Ser565位点的磷酸化来抑制PKA对HSL Ser563 位点的作用，抑制脂解[14，21]。

FABP4高度表达于脂肪细胞，可促进脂肪酸摄入、脂解及其脂解后脂肪酸的运输，FABP4缺失可影响游离脂肪酸的转运，脂解减少[22]。HSL包含一个脂肪酸结合位点，当HSL磷酸化后HSL和FABP4结合形成复合物，FABP4结合一个脂肪酸。通过基因改造对不同FABP亚型老鼠的研究发现，脂解似乎只与总的FABP浓度有关，而与某种特有FABP亚型似乎没有关系[23]。

1.4 MGL

MGL是33 kDa的由302个氨基酸组成的酶，主要在脂肪组织中表达，它是HSL刺激下生成的甘油一酯进一步脂解的必需脂肪酶。除ATGL、HSL、MGL外，可能还存在其它未被发现的脂肪酶，但是研究发现，在HSL完全抑制条件下，缺乏ATGL的脂肪组织的脂肪酸释放几乎完全被抑制[8，11]，认为ATGL和HSL在脂肪细胞水解过程中起主要作用。

2 脂肪动员的激素调节机制

与激素和旁分泌相关的cAMP与脂解的增强和抑制平衡有关，这个平衡途径主要通过cAMP和脂肪细胞核苷酸磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDEs）来调节。腺苷酸环化酶的激活或抑制通过其受体来实现，其兴奋性受体与G蛋白偶联后，激活腺苷酸环化酶，cAMP生成增多；抑制性受体与G蛋白偶联，抑制酶的活性，降低cAMP水平。

2.1 兴奋性G蛋白偶联受体（Gs）通路

儿茶酚胺是人体主要的刺激脂解激素。儿茶酚胺通过与其相应的受体（1-AR、2-AR、3-AR、2AR）结合来调节脂解，这些受体与三磷酸鸟苷结合调节G蛋白偶联，而 肾上腺受体与Gs偶联，可激活腺苷酸环化酶，导致cAMP增加，激活PKA[24]。在人类脂肪细胞，1-ARs和2-ARs可刺激cAMP生成，促使脂解，而3-AR是否能促脂解还不能让人信服，有研究在注入异丙肾上腺素后没有发现3-AR调节的脂解增强以及能量消耗和脂肪氧化增加[25]，但也有离体研究发现3-AR激动剂表现出一定促脂解作用[26]。

通过Gs蛋白偶联受体激活PKA的激素还有胰高血糖素[27]、甲状旁腺激素[28]、促甲状腺素[29]、促黑素[30]、促肾上腺皮质激素[30]，但它们的促脂解作用较小。

2.2 抑制性G蛋白偶联受体（Gi）通路

儿茶酚胺也可通过2肾上腺受体与Gi偶联，抑制腺苷酸环化酶活性，导致PKA活性下降，抑制脂解。其它通过Gi偶联抑制脂解的还有腺苷（A1腺苷受体）[31]、前列腺素（E2 受体）[32]、神经肽Y（NPY-1 受体）[33]、烟酸（GPR109A 受体）[34]等，它们可通过与属于G蛋白偶联受体家族的相关受体结合，降低腺苷酸环化酶活性，抑制脂解。最近研究也发现，GPR81是一个在脂肪组织表达的、与烟酸受体GPR109a高度相似的Gi蛋白偶联受体，乳酸和琥珀酸盐可激活该受体，通过Gi相关的腺苷酸环化酶的下降来抑制脂解[35-37]。总的来看，所有这些内源性抑制性配体在调节甘油三酯脂解中也具有重要作用，它们的作用可从配体生成、相关酶的降解、Gi偶联受体的表达来考虑。

2.3 钠尿肽通路

研究已经证实静脉补充心钠肽（ANP）具有促脂解作用[38，39]，但是钠尿肽家族刺激脂解能力存在差异，ANP、脑钠肽 （BNP）刺激人体脂肪细胞脂解能力较强，C型钠尿肽（CNP）促脂解作用很小，刺激脂解能力排序为ANP > BNP > CNP。Lafontan等认为钠尿肽通过属于G蛋白偶联受体的钠尿肽受体A（NPR-A）和钠尿肽受体B（NPR-B），以及cGMP、PKG途径刺激脂解[40]。作为新发现的一个促脂解通路，钠尿肽通路相关调节机制还需要进一步研究。

2.4 酪氨酸激酶受体通路

胰岛素具有很强的抗脂解作用。脂肪细胞、胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF-1）通过环核苷酸磷酸二酯酶3B（PDE3B）调节cAMP水平和脂解[41]。胰岛素可激活PDE3B，启动与PDE3B相关的cAMP降解为5’AMP，cAMP减少，PKA失活，HSL 和perilipins磷酸化减少，抑制脂解。

胰岛素和IGF-1受体属于酪氨酸激酶受体，它们与磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）偶联，PI3K调节脂质激酶和丝氨酸激酶活性，具体机制相当复杂。已有的研究发现，当胰岛素与其受体结合时，通过酪氨酸残基磷酸化，受体被激活，导致细胞内底物（胰岛素受体底物I和II）的酪氨酸磷酸化，并与PI3K的p85亚单位结合，激活脂质激酶，导致在肌醇环D-3位磷脂酰肌醇磷酸化。另外，PI3K丝氨酸激酶自动磷酸化p85调节亚基和p110催化亚基，随后蛋白激酶B磷酸化，PDE3B激活，cAMP分解[42]。

2.5 其它因素

除以上调节通路外，生长素（GH）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子 （TNF ）等其它一些因素也会对脂肪的动员和氧化利用产生一定程度的影响。

研究表明GH可刺激脂肪细胞脂解，且这种作用可被延迟2～3小时，其机制可能是GH通过降低与Gi通路相关的cAMP生成抑制，使cAMP生成增加，从而使脂解增强[43]。局部分泌的IL-6也可通过旁分泌或自分泌机制对脂肪细胞产生作用，IL-6 可通过其受体系统刺激脂肪细胞脂解，重组人IL-6注入可导致血浆游离脂肪酸和甘油浓度升高[44]。另外，TNF 也具有一定的促脂解作用。TNF 可与肿瘤坏死因子受体1（TNFR-1）结合，通过促进脂肪酶的表达、perilipin的磷酸化和表达发挥促脂解作用，也可通过对胰岛素作用和腺苷、前列腺素E、NPY等Gi通路的抑制等来促进脂解[45，46]。

3 运动与脂肪动员及氧化利用

3.1 一次急性运动

运动导致的脂解增强主要与运动过程中儿茶酚胺（尤其是肾上腺素）[47]、钠尿肽[38，40]和促肾上腺皮质激素的促脂解作用[30]以及胰岛素的抗脂解作用有关，运动诱导的GH和可的松升高可能在运动后脂肪脂解中具有重要作用[48]。而运动过程中IL-6能否发挥促脂解作用存在一定争论，有研究认为IL-6在运动过程中具有促脂解作用[44]，也有研究发现在低强度运动同时注入IL-6，脂肪酸氧化并未增强[49]。因此，运动状态中IL-6是否具有促脂解作用还有待进一步研究。

低强度（< 30%VO2max）长时间运动过程中，来自脂肪组织的游离脂肪酸是肌肉燃料的主要来源。这可能与运动强度较低、机体能量需求较小、氧供应充足、慢肌纤维募集、脂肪氧化供能能力增强等因素有关。虽然低强度运动不会引起主要的代谢激素发生显著改变，但是随着运动时间延长，血糖浓度下降[50]，胰岛素下降及对脂解的抑制减弱，脂肪动员增强。

中等强度（40～65%VO2max）长时间运动时，机体仍然主要利用脂肪来供能。在中等强度运动过程中儿茶酚胺升高，ATGL和HSL激活，脂解增强[51-53]，而且随着运动时间延长，血糖水平下降，胰岛素下降，脂解抑制减弱，脂解将进一步增强。最近也有研究发现，在30%和50%VO2max强度运动过程中，腹部皮下脂肪组织动员对 肾上腺素受体的依赖性较低，而血浆ANP浓度升高，胰岛素下降[54，55]。这似乎提示我们，在中低强度运动过程中钠尿肽对脂肪动员具有重要作用。

高强度（≥70%VO2max）运动时，机体能量需求速率急剧增加，葡萄糖和糖原成为主要的供能底物，同时，随着运动强度的增加，乳酸产生增加，可激活GPR81受体（与烟酸受体GPR109a高度相似的抑制性G蛋白偶联受体），进而通过抑制性G蛋白偶联受体抑制脂解[35-37]。另外，高强度运动时脂肪组织血流减少，影响脂肪酸转运，导致长链脂肪酸进入线粒体减少，这也会对运动时脂肪的动员和氧化利用产生影响[56]。

3.2 长期运动训练

长期有氧运动训练可导致机体在基础状态或运动状态的脂解能力增强，表现为在基础状态或相同强度运动状态的脂肪氧化供能比例增加[57，58]。这种适应性变化，一方面与 肾上腺素受体敏感度增强，提高脂解效果有关[59，60]；另一方面也可能与2肾上腺素受体调节的抗脂解作用不变或减弱有关[61]。Moro等近年来的研究发现，耐力运动过程中ANP的释放具有促进脂解的作用，训练导致的机体脂解能力增强与ANP促脂解作用增强有关[62-64]。最近有研究也进一步发现脂肪组织血流改善对脂肪组织NPR-A 的表达具有调节作用[65]。因此，训练导致的机体脂解能力增强与ANP活性增强及皮下脂肪组织血流改善也有密切关系。另外，长期运动训练导致的可的松和生长素长时间升高，对脂肪动员也有一定作用[66，67]，但相比较而言，肾上腺素和ANP以及胰岛素的作用更加重要。

到目前为止，有关长期耐力训练对脂肪酶及相关蛋白表达影响的研究较少。从现有研究来看，有的研究认为长期训练可上调骨骼肌perilinpin[68]、HSL[69]、ATGL[70]水平，也有研究并未发现耐力训练可导致 ATGL[71]和 HSL 表达增加[72]。有关长期耐力训练对脂解酶及其相关蛋白表达的影响还需要研究。综合相关理论与已有研究，我们认为长期有氧耐力训练提高脂肪分解和氧化供能能力的相关调节机制可能涉及以下几个方面:（1）机体心肺功能、骨骼肌线粒体体积和数量以及相关氧化酶活性提高，机体摄氧能力和用氧能力增强。（2）脂肪组织血液循环改善，脂肪酸和氧运输增强。（3）相同强度运动乳酸生成减少，乳酸对脂解抑制减弱。（4）促脂解激素受体敏感度增强。（5）脂肪酶及其相关蛋白表达增加。

4 小结

脂肪动员与脂肪酶ATGL、HSL、MGL的活性及perilipin、CGI-58、FABP4等相关蛋白的功能状态有关，而神经、激素和血循环对脂肪动员和氧化利用具有调节作用，其中儿茶酚胺、钠尿肽、胰岛素、代谢产物（乳酸）等是调节脂解的主要物质，它们可通过其相应的G蛋白偶联受体来增强或抑制脂肪动员。但是相关调控机制还有待人体研究来证实。而运动不仅对脂肪的氧化利用具有直接作用，也可通过神经、激素和血循环对机体的脂肪动员和氧化利用发挥调节作用。但到目前为止，对其具体相关调节机制的研究还很少，有待进一步开展。另外，已有的关于运动与脂肪动员和氧化利用关系的研究主要集中于对运动阶段的研究，而中等强度[73]和高强度[74]运动后恢复期存在的脂肪动员和氧化增加提示我们今后还应加强对运动后效应的研究。

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