新型抗凝药物在心房颤动抗凝治疗中的应用

张薇，王晓兵

心房颤动( 房颤) 是最常见的快速心律失常，在普通人群中发病率大于1%，在80 岁以上人群的发病率高达10%［1］，据统计中国现约有1000 万人患房颤［2］。房颤是卒中的独立危险因素，由血栓引起的卒中事件中，高达15% ～20%的比例源于房颤，伴有房颤的卒中患者死亡率及致残率较不伴房颤者明显升高［3］。因而房颤患者血栓栓塞的预防凸显重要。2010 年欧洲指南中，房颤患者抗凝治疗已经跃居房颤治疗策略的首位。目前抗凝治疗常用阿司匹林或维生素K 拮抗剂( VKA) ，但VKA 的治疗窗窄及治疗过程中需要严密监测，削弱了VKA的疗效和安全性。因此寻找新的抗凝药物成为当今研究的热点。

近年来关于房颤患者血栓栓塞预防研究发展很快，新型抗凝药物经多项随机对照研究历练，在临床上逐渐应用，主要包括凝血酶抑制剂达比加群，直接X 因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班等。下面就新型抗凝药物从循证医学到指南推荐作一陈述。

1 凝血酶抑制剂

根据其与凝血酶结合的方式不同，分为二价直接凝血酶抑制剂和单价直接凝血酶抑制剂，单价凝血酶抑制剂包括阿加曲班、希美加群、达比加群，其中希美加群、达比加群有口服剂型。二价直接凝血酶抑制剂包括水蛭素和比伐卢定，两者均只有静脉用药，作用机制为抑制纤维蛋白、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅺ、ⅩⅢ及凝血酶诱导的血小板聚集，减少组织因子诱导的凝血酶生成，对与纤维蛋白结合的凝血酶作用更强，阻断凝血酶链式放大效应的作用比间接凝血酶抑制剂强。

1.1 希美加群 希美加群是第一个口服直接凝血酶抑制剂，ExulT 研究［4］证实其抗栓作用优于华法林。随后的两个大型Ⅲ期临床试验SPORTIF Ⅲ及SPORTIF Ⅴ研究［5-6］，对7332名70 ～80 岁房颤患者进行与华法林的对比研究，结果表示，希美加群组的年卒中率及栓塞性疾病发生率( 主要复合终点) 与华法林组相当，但出血率较华法林组低。期间因有6%的患者产生肝损害，发生率明显高于华法林组，2006 年该药被撤除市场。

1.2 达比加群酯 RE-LY 试验［7］是目前最大的房颤转归试验，由44 个国家、超过900 家研究中心参加，入选患者为至少具有一项危险因子的非瓣膜性房颤患者18 113 例，将其随机分为达比加群110 mg bid 组、达比加群150 mg bid 组、华法林( INR 控制在2 ～3) 组，平均随访2 年，初级观察终点为卒中及全身性栓塞。主要终点事件( 卒中和栓塞性疾病) 发生率在达比加群110 mg bid 组及华法林组相当(1.5% vs.1.7%，RR=0.91，95%CI:0.74 ～1.11，P=0.34)，达比加群150 mg bid组降低( 每年0.12%，RR =0.31，95%CI: 0.17 ～0.56; P ＜0.001) 。出血性脑卒中年发生率在达比加群低剂量组(0.12%，RR=0.31，95%CI:0.17 ～0.56; P ＜0.001) 及高剂量组(0.10%，RR =0.26，95%CI:0.14 ～0.49; P ＜0.001) 均较华法林组(0.38%) 降低。严重出血事件发生率在达比加群高剂量组与华法林组( RR=0.93，95%CI:0.81 ～1.07，P=0.31) 相当，达比加群低剂量组严重出血风险较低( RR =0.80，95%CI:0.69 ～0.93，P =0.003) ，但总出血事件在达比加群高、低剂量组均减低。颅内出血发生率在华法林组、达比加群高、低剂量组分别为0.7%、0.3%、0.2%;消化道出血年发生率分别为1.0%、1.5%、1.1%。各种原因导致的死亡率达比加群高剂量组低于华法林组( RR=0.88，P=0.051，有统计学意义) ;因血管疾病导致的年死亡率达比加群高剂量组低于华法林组( RR=0.85，P =0.04) 。RE-LY 试验的亚组分析得出结论:与华法林相比，两种剂量的达比加群提供互补的优势，并且在达到临床获益的同时未增加肝脏毒性，但达比加群组发生心力衰竭的比例高于华法林组( 0.7% vs.0.5%，P=0.048) ，有统计学差异，而与低剂量组比较( P =0.07) 则无统计学差异。针对曾有卒中或TIA 的房颤患者的亚组分析:其纳入3623 名曾有卒中或TIA 的房颤患者，与控制良好的华法林治疗相比，达比加群酯150 mg bid 能够减少卒中发生次数( P ＜0.05) ，两种给药剂量的达比加群酯均显著减少临床相关性的出血性卒中和颅内出血。有关RE-LY研究有待进一步的亚组分析，如达比加群酯的心脏安全性方面。PETRO 研究［8］是一项Ⅱ期临床研究，研究达比加群对房颤相关卒中的预防疗效，入选502 名患者，得出达比加群(150 mg 或300 mg bid) 可降低房颤患者的栓塞性疾病发生率的结论。

达比加群酯为特异性和选择性地阻断凝血酶( 游离型或结合型) 的活性而发挥抗凝效果。口服给药，半衰期为12 ～17 h，达峰时间为给药后2 h，主要经肾脏排泄( 达80%) ，不通过细胞色素P450 代谢，发生药物之间作用风险较低，无需密切监测。2011 年2 月14 日，美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国心律学会( ACCF/AHA/HRS) 基于RE-LY 研究的重要证据，特在最新版《房颤患者管理指南》中对达比加群的应用作了局部更新。指南推荐:对于永久性房颤发作及有卒中或体循环栓塞危险因素的患者，如未接受心脏瓣膜修复术、无显著影响血流动力学的瓣膜病、无严重肾功能衰竭( 肌酐清除率＜15 ml/min) 或终末期肝病( 基本凝血功能受损) ，使用达比加群预防卒中和全身血栓栓塞有效，可作为华法林的替代选择，推荐级别为IB［9］。

2 直接X 因子抑制剂

Xa 因子抑制剂通过抑制凝血酶泵转换成凝血酶，及抑制组织因子介导的凝血酶生成，起到抗凝作用，其对凝血酶生成的抑制呈剂量依赖性，间接Xa 因子抑制剂磺达肝葵钠、艾卓肝素已应用于临床，但均为静脉途径给药，近几年，越来越多的直接Xa 因子抑制剂进入临床试验。

2.1 利伐沙班 ROCKET AF 试验［10］是最早开展的比较直接Xa 因子抑制剂与VKA 预防房颤相关卒中疗效的Ⅲ期临床试验，此试验为随机、双盲、多中心临床试验，入选了14 264 名非瓣膜性房颤患者，入选患者基线为具有2 个危险因素［充血性心力衰竭、高血压、年龄75 岁、糖尿病或有脑卒中、短暂性脑缺血发作( TIA) 或系统性栓塞病］，随机分为利伐沙班组(20 mg/d，肌酐清除率30 ～45 ml/min 的患者15 mg/d) 及华法林组( INR 2.0 ～3.0) ，其结果在2010 年11 月AHA 会议上公布，与华法林组( INR 控制在2 ～3) 相比，利伐沙班20 mg/d治疗组不少于华法林组( HR=0.99，95%CI:0.66 ～0.96，P ＜0.001) ，事件年发生率分别为1.71%和2.16%。两组出血并发症相似( HR=1.03，95%CI:0.96 ～1.11，P =0.442) ，利伐沙班鼻出血和其他需要输血的大出血常见( HR =1.25，95%CI:1.01 ～1.55) ，但致命性出血( HR =0.50，95%CI:0.31 ～0.79，P =0. 003) 和颅内出血( HR =0. 67，95% CI: 0. 47 ～0.94，P=0.019) 发生率低于华法林组。两组患者严重不良事件、急性心肌梗死和肝酶升高的比例相似。ROCKET AF入选的人群中亚太地区占15%，按照CHADS2 评分≥3 分占大多数，因此，利伐沙班应用于亚洲人群以及卒中高危患者具有一定的循证医学基础。该药为每日单次给药，胃和小肠吸收，生物利用度为60% ～80%，口服3 h 后血浆内药物浓度达峰，半衰期9 ～13 h，为双通道清除，2/3 通过肾脏清除，1/3 通过肝脏代谢，无需剂量调整，无需监测INR，有望在临床中替代华法林，成为房颤抗凝治疗的一个新起点。

2.2 阿哌沙班 对凝血Xa 因子具有高度选择性。在2010 年8 月ESC 年会上公布了AVERROSE 的研究结果，AVERROSE研究是在有华法林禁忌的房颤患者中比较阿哌沙班与阿司匹林的抗栓疗效。结果显示，阿哌沙班组2809 名患者较阿司匹林组卒中率或栓塞性疾病发生率减少50%，而且未增加出血风险，由于试验中发现阿哌沙班明显优于阿司匹林，研究提前终止，但继续进行延长开放的观察［11］。阿哌沙班口服后1 ～3 h 血浆内药物浓度达峰，半衰期8 ～15 h，生物利用度大约66%，约75%通过粪便残渣排泄，因此有重用于有肾功能不全的患者。

ARISTOTLE 研究在房颤患者中比较阿哌沙班与华法林的抗栓疗效。2011 年欧洲心脏病学会上公布其研究结果，该研究共纳入18 201 例房颤高危患者，随机给予阿哌沙班( 5 mg bid;部分选择性患者服用2.5 mg bid) 或校正剂量的华法林( INR 控制在2.0 ～3.0) ，中位随访1.8 年。结果显示，对有一组卒中危险因素的房颤患者，与华法林相比，阿哌沙班可将卒中或系统性栓塞、严重出血、死亡率分别降低21%、31%和11%，阿哌沙班在预防卒中或系统性栓塞方面优于华法林，且出血更少、死亡率较低［12］。尽管还需进一步研究揭示长期阿哌沙班治疗的安全性和风险，但此研究结果已向我们传递了阿哌沙班将在未来心脑血管事件二级预防中发挥重要作用的信息。此研究在中国有36 个中心参与，共入选843 例患者，是迄今为止我国在房颤抗凝国际大规模研究中入选病例最多的一次。当然，阿哌沙班的研究并未事事尽如人意，在AHA 2011 年会发布的ADOPT 研究及2012 年新英格兰医学杂志发表的另一篇随机双盲对照研究中，针对ACS患者及充血性心力衰竭、急性呼吸衰竭和感染的患者，与阿司匹林或依诺肝素比较，并未得到阳性结果，而且均增加出血事件。但目前FDA 于2011 年11 月已接受了阿哌沙班预防房颤后患者卒中和全身栓塞的新药申请。

2.3 依杜沙班 生物利用度在45% ～50%，口服后1 ～2 h 血浆内药物浓度达峰，半衰期9 ～11 h，主要经肾脏排泄。比较依杜沙班及华法林对于房颤患者预防血栓栓塞事件的Ⅲ期临床试验-ENGAGE AF-TIMI 正在进行中。

其他Xa 因子抑制剂: 其他Xa 因子抑制剂如YM150 正在房颤患者中进行Ⅱ期临床试验。

在2011 年的心血管疾病领域，最值得关注的是新型口服抗凝药的研究，临床研究证明，对预防房颤相关卒中与栓塞性疾病中，达比加群率先完成Ⅲ期临床试验，被欧洲-美国指南认可应用于房颤患者预防中，成为50 年来首个被批准临床应用的新型抗凝药物。ROCKET-AF 研究也证实利伐沙班预防中不劣于华法林且致命性出血和颅内出血风险显著降低。随着研究不断进行，未来将会发现更多可取代VKA的药物。当然有关新型抗凝药物相互之间的比较及安全性的研究也是值得期待的。

新型抗凝药物的出现，有其不需要严密监测、出血并发症少等优点，但与VKA 对比，相对快速起效及代谢快的特点对某些患者也许会成为缺点，目前新型抗凝药物过量尚未有拮抗剂，其药物过量的解决方法正在研究。总之，新型抗凝药与华法林的比较目前还主要在临床试验层面上，尚缺乏大量临床应用经验。

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