黄 海
天津市第四中心医院外科 300000
胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤,居我国恶性肿瘤病死率的第一位。提高疗效有赖于以手术为主的综合治疗。分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的研究热点,已在胃癌治疗中显示出高效、低度的特点。现就胃癌靶向治疗的现状、最新的研究进展作一综述。
EGFR是EGF家族细胞表面受体成员之一。配体结合到细胞外结构域导致EGFR的激活。激活的EGFR同型二聚体化,进一步使细胞内酪氨酸激酶磷酸化,启动一系列的细胞内信号系统,包括有丝分裂原激活蛋白激酶、mTOR通路等。在临床试验中已经验证的EGFR抑制剂包括单克隆抗体类如西妥昔单抗、帕尼单抗、Matuzumab和酪氨酸激酶类如吉非替尼。
1.1 抗EGFR单克隆抗体
1.1.1 西妥昔单抗:西妥昔单抗是抗EGFR的IgG1单克隆抗体,结合到EGFR细胞外无活性的结构域抑制受体的二聚体化阻断EGFR激活。西妥昔单抗已批准用于治疗进展期结直肠癌和头颈部鳞癌。一系列西妥昔单抗联合标准化疗的Ⅱ期临床试验[1]显示了抗体附加的临床获益。Ⅲ期的临床试验EXPAND已经启动,拟入组800人,评估西妥昔单抗联合希罗达和顺铂的安全性及有效性。
1.1.2 帕尼单抗:帕尼单抗是抗EGFR的人源化IgG2单克隆抗体,已经在EGFR阳性的进展期结直肠癌中显示了疗效。EGFR在30%~50%的胃癌中过表达并与预后差相关[2]。一项评估表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨联合或不联合帕尼单抗治疗胃癌的随机对照试验正在进行。
1.1.3 Matuzumab:Matuzumab是抗 EGFR的人源化IgG1单克隆抗体。一项Matuzumab联合ECX方案(表柔比星、顺铂和卡培他滨)一线治疗EGFR阳性的胃癌的Ⅰ期研究已完成,客观反应率(ORR)为65%,中位无进展生存期(PFS)为5.2个月,患者耐受良好,主要剂量限制性毒性是3度疲乏[3]。好于同一小组报告的单用ECX方案未用靶向药物的结果。
1.2 抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼:吉非替尼是一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂,已经在一系列肿瘤的Ⅰ期临床试验中显示出疗效。但在一个Ⅱ期吉非替尼治疗胃癌的临床试验中,75例患者接受了治疗,有效率仅18.3%[4]。
HER-2是EGF细胞表面受体家族的另外一个成员。13%~23%的胃癌中有 HER-2过表达[5]。HER-2靶向药物包括曲妥珠单抗和拉帕替尼。
2.1 抗HER-2单克隆抗体 曲妥珠单抗:曲妥珠单抗是人源化抗HER-2单克隆抗体,在体内和体外的胃癌模型临床前研究显示了抗HER-2单克隆抗体明显的抗瘤活性。有两个小的Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估了曲妥珠单抗治疗HER-2过表达胃癌的治疗效果。一个试验的ORR是35%,疾病稳定率为17%,疾病控制率为52%[6]。在另一个试验中,曲妥珠单抗联合顺铂或紫杉醇与放射治疗用于治疗HER-2过表达在2+和3+(免疫组化)的胃癌患者共19例。其中14例HER-2过表达在3+的患者有8(57%)例获得临床的完全缓解。6例患者随后进行了外科手术,其中3例获得了病理的完全缓解。中位生存期为24个月,毒性与放化疗相当,未发现明显的心脏毒性[7]。基于这个结果,一项比较曲妥珠单抗加化疗与单独化疗治疗HER-2阳性的进展期胃癌的Ⅲ期临床试验已实施,共594例随机入组,曲妥珠单抗加化疗组中位生存期为13.8个月,单独化疗组为11.1个月,两组区别有显著性意义(P=0.0046)[5]。这个研究结果确立了曲妥珠单抗加化疗可以作为HER-2阳性进展期胃癌的标准治疗。
2.2 抗HER-2酪氨酸激酶抑制剂 拉帕替尼:拉帕替尼是口服抗EGFR和HER-2的酪氨酸激酶抑制剂,人们希望他能在曲妥珠单抗抵抗的胃癌中有效。一项全球性、双盲的Ⅲ期临床研究正在进行,用于评估拉帕替尼是否提高了卡培他滨加顺铂化疗治疗胃癌的疗效。另一项Ⅲ期临床试验研究拉帕替尼加紫杉醇与单用紫杉醇作为二线治疗的效果比较也在进行[8]。我们期待着结果。
VEGF在血管发生和发展中起着关键性作用,VEGF与受体的相互作用促进内皮细胞增殖形成新的血管。实体瘤生长到一定大小如没有足够的血液供应便不能生长。血清VEGF浓度在胃癌中与转移、预后差相关。
3.1 抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐珠单抗:贝伐珠单抗是重组人源化抗VEGF单克隆抗体,与化疗联合,贝伐珠单抗在结直肠癌[9]、肺癌、乳腺癌明显提高了治疗效果。第一个卡培他滨与顺铂加用贝伐珠单抗或安慰剂治疗进展期胃癌的Ⅲ期临床试验已完成(AVAGAST)。该研究显示化疗联合贝伐珠单抗组PFS明显延长,但两组总生存期无明显差别[10]。
3.2 抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂 (1)舒尼替尼:舒尼替尼是口服多靶点抗VEGF、血小板衍生生长因子受体(PDGFRs),Kit酪氨酸激酶抑制剂。美国FDA已批准用于进展期肾癌和伊马替尼抵抗或不耐受的胃肠道间质瘤。迄今为止,已有两个Ⅱ期临床试验评估舒尼替尼二线治疗胃癌,结果令人鼓舞。(2)索拉非尼:索拉非尼是Raf酪氨酸激酶和其他若干酪氨酸激酶如 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b的有效抑制剂。一项评估索拉非尼联合卡培他滨和顺铂治疗进展期胃癌的Ⅱ期临床研究已完成。ORR为 62.5% (10/16),中 位 PFS 和 总 生 存 期(OS)分别为10.0和14.7个月[11]。另一项评估索拉非尼联合多西紫杉醇和顺铂治疗进展期胃癌Ⅱ期临床研究44人入组,中位PFS和OS分别为5.8和13.6个月[12]。
mTOR下游细胞内信号机制是胃癌治疗的另一条重要通路。在胃癌,上调mTOR下游细胞内信号通路与化疗抵抗和预后差相关。依维莫司是迄今为止唯一的mTOR通路抑制剂,在胃癌的体内和体外模型,在临床前和Ⅰ期临床试验中均显示了明显的抗瘤活性。评估依维莫司单药治疗转移性胃癌安全性及有效性的多中心Ⅱ期研究已完成,53例患者中,尽管没有观察到CR和PR,但45%的患者出现了肿瘤较基线水平的减少。疾病控制率56%,中位PFS 27个月[13]。基于以上结果,一项Ⅲ期临床研究正在计划中。
在胃癌和其他一些癌症中,IGF-1受体过表达加速了肿瘤的生长、浸润和转移,并与预后差相关。IGF-1受体和它相关的信号系统最近已成为抗肿瘤的新的治疗靶点[14]。IGF-1R靶向药物包括单克隆抗体、受体酪氨酸激酶、反义RNA。多西紫杉醇联合IGF-1R 抗体、IGF-1抑制剂 CP-751治疗进展期胃癌展示了一个有希望的结果。
c-Met酪氨酸激酶抑制剂广泛的表达于上皮和内皮细胞,它的配体,肝细胞生长因子(HGF),表达在细胞的间质。c-Met是细胞生长、生存、运动、形态发生的重要介质。
ARQ197是非ATP竞争的小分子c-Met抑制剂,两个治疗胃癌的Ⅰ期临床试验已完成。一个试验在11例患者中显示有7个SD。另一个试验报告在36例患者中5.5%达到PR,53%为SD。另一个c-Met抑制剂是 GSK089,一种小分子c-Met和VEGFR-2抑制剂,Ⅱ期临床试验显示在41例可评价的患者中,6例(15%)为SD[15]。
7.1 热休克蛋白90(HSP90)抑制剂 在胃癌中,HSP90的表达上升与肿瘤的发生和淋巴转移密切相关。下调HSP90可以改变细胞周期增加肿瘤细胞的药物敏感性。一项胃癌细胞系的研究显示HSP90抑制剂格尔德霉素下调了缺氧诱导因子-1a,下调了EGFR、HER2和EGF介导的VEGF分泌。
7.2 泛素蛋白酶体抑制剂 泛素蛋白酶体影响细胞周期的调节、转录、信号转导、蛋白转运、DNA修复、应激反应等。泛素蛋白酶体抑制剂硼替佐米在三种胃癌细胞系(SNU638、MUGC-3和 MKN-28)均显示了明显的抑制肿瘤细胞生长和诱导凋亡的作用[16]。
7.3 Aurora激酶抑制剂 Aurora激酶是重要的有丝分裂调节剂,过表达Aurora激酶在包括胃癌的许多肿瘤中导致染色体不稳定。AT9283是一种多靶点Aurora激酶抑制剂,一项治疗胃癌的Ⅰ期临床试验已完成,显示了一定的疗效。
7.4 POLO样激酶抑制剂 POLO样激酶是重要的细胞周期调节剂,在包括胃癌的许多肿瘤中过表达。是胃癌预后的潜在标志物。一项Ⅰ期临床试验正在评估POLO样激酶抑制剂的作用。
7.5 细胞周期依赖性激酶(CDK)抑制剂 CDK参与细胞周期的调节,Flavopiridol作用于ATP结合位点是有效的CDK抑制剂。最近的一项Ⅰ期临床试验评价FOLFILI联合Flavopiridol治疗进展期胃癌和其他实体瘤,临床收益率(CR+PR+SD>3个月)为39%(22/56)[17]。
7.6 组蛋白乙酰化酶(HDAC)抑制剂 过表达HDAC可以沉默肿瘤抑制基因,在癌症发生过程中起重要的作用。超过15种HDAC抑制剂进入临床前和早期临床试验,只有Vorinostat被美国FDA批准。在一项日本Vorinostat治疗胃肠癌的Ⅰ期临床试验中,10例胃癌患者中8例SD,显示了一定的治疗效果[18]。
生物标志物正在越来越多地应用于临床来预测抗癌药物的有效性和毒性。以达到个体化治疗的目的。最有代表性的分子靶向治疗生物标志物是HER-2,用于预测曲妥珠单抗的治疗效果。HER-2在20%的胃癌患者中过表达,在这些患者中,化疗联合曲妥珠单抗已被证明可以延长患者的生存期。其他的标志物很少用于胃癌的临床预测,大多数处于基础研究阶段。
近年来,分子靶向治疗发展迅速。在胃肠癌领域,分子靶向治疗已成为结直肠癌和胃肠道间质瘤的标准治疗。曲妥珠单抗已被证明对胃癌有效,开始了胃癌靶向治疗的时代。除了本文介绍的药物,仍有很多其他药物进入临床试验。将来的研究需要确定药物优化的剂量,包括术前、术后的辅助治疗,并鉴定可用于预测疗效和毒性的生物标志物。
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