聚环氧乙烷的性能及其在口服凝胶骨架片中的应用

马露露，陈建明（第二军医大学药学院药剂学教研室，上海200433）

近年来，缓控释制剂的发展很大程度上改善了病人的生活质量。其中凝胶骨架片成本低、易于生产，从而得到广泛应用。目前，凝胶骨架缓释片及胶囊中应用较多的材料为羟丙基甲基纤维素（HPMC），其相关研究也较多。但是近年来，聚环氧乙烷［poly（ethylene oxide），PEO，亦称聚氧乙烯］作为新的亲水性高分子材料，开始得到越来越广泛的关注［1］。PEO水溶性好，易形成凝胶且毒性低［2］，可完全溶于冷水和热水，相对分子质量高（＞1×106）的PEO在浓度＞10%时，形成水凝胶。目前，PEO已成功应用于很多亲水凝胶骨架片中［3，4］。有研究者提出，PEO在口服凝胶骨架片中的应用潜力很大，可以作为HPMC的替代物［5］。本文较全面地介绍了PEO的性能，总结了PEO相对分子质量、原料药的溶解性、原料药含量、不同相对分子质量PEO混合使用以及释药环境对于药物释放的影响，并综述了其在口服凝胶骨架片中的应用。

1 PEO的性能

1.1 PEO的物理化学性质 PEO的结构为（CH2CH2O）n，由环氧乙烷开环聚合得到，其中n代表氧乙烯的聚合度。相对分子质量＜2×104的产品称为聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），相对分子质量＞2×104的为PEO。采用不同的金属催化体系，可得到相对分子质量2.5×104～1.0×106的产品［6］。

PEO是一种结晶性、热塑性的水溶性聚合物，是一种白色可流动粉末。由于PEO分子结构无支链，且相对分子质量非常大，此类树脂活性端基的浓度较低，没有明显的端基活性。熔点63～67℃，堆积密度0.384g／cm3，挥发性（105℃）质量分数＜1%，灰分（以CaO质量分数计）0.3～0.8，脆化温度－50℃［7］。

室温下，PEO可以和水以任意比例互溶。相对分子质量为1×104左右的树脂水溶液在1%时就出现拉丝性能，2%时溶液为非黏性的弹性凝胶。当＞2%时，溶液就变为坚韧的橡胶状的水塑性聚合物。PEO水溶液的黏度主要取决于溶液的浓度、树脂的相对分子质量、溶液温度、溶液中无机盐的浓度以及剪切速率等因素。PEO可以溶解在多种有机溶剂中，如乙腈、苯甲醚、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺等，但不溶于脂肪烃、二甘醇、乙二醇和甘油。

国内有相对分子质量9.798×105～5.534×106的PEO树脂，但尚无药用规格［8］。国外PEO树脂（《美国药典》24版已收载）商品有美国的POLYOX，日本的ALKOX和PEO。PEO目前广泛用于双层渗透泵、凝胶骨架片以及生物黏附制剂等各类药物传递系统的开发与研究。

1.2 与HPMC的比较 PEO是合成的半晶体线性聚合物，HPMC为非晶型纤维素取代衍生物。在具体参数的表现上，PEO与HPMC则有很大的区别。聂淑芳等［9］以茶碱为模型药物，用不同的高分子材料制备了凝胶骨架片，从聚合物吸水性、溶胀性、溶蚀性以及凝胶层的强度几个方面比较了几种高分子辅料的作用机制。其中，吸水速率、溶胀指数，PEO＞＞HPMC；溶蚀速率，PEO80（MW＝8×105，以下类推）＞PEO200＞PEO300＞HPMC K4M＞HPMC K15M＞PEO600≈HPMC K100M；凝胶层强度，PEO＞HPMC。由于HPMC的溶蚀速率较慢，所以用HPMC作为骨架材料的凝胶缓释片，其后期药物释放受阻，从而表现出“前快后慢”的一级释药规律。与HPMC相比，PEO则更容易达到零级释药的条件。

2 影响PEO凝胶骨架片释药的因素

2.1 凝胶骨架片的释药机制 凝胶骨架片的凝胶形成过程可用三个前沿来描述。由外至内分别为溶蚀前沿、扩散前沿和溶胀前沿。其中，溶蚀前沿是凝胶片与水分接触的最前沿，扩散前沿区别了已溶与未溶药物，溶胀前沿则是干燥玻璃态与溶胀橡胶态的分割线。

对于凝胶骨架片来说，药物的释放是溶出介质、高分子聚合物以及药物共同作用的结果。聚合物吸水形成凝胶，药物在凝胶中形成浓度梯度。药物的释放依赖于药物浓度梯度以及凝胶层的厚度。而凝胶中的浓度梯度由载药量以及药物水溶性决定；凝胶层的厚度由水分进入片子的能力、聚合物长链的伸展及溶解能力决定。与水分接触之初，水分进入快于聚合物长链伸展，凝胶层迅速形成。水分进入减慢之后，凝胶层厚度趋于不变，这时水分的进入与链伸展速度相当。当所有的聚合物都完成了从干燥的玻璃态到凝胶状的橡胶态转化后，凝胶层的厚度开始减小［10］。

2.2 PEO相对分子质量的影响 相对分子质量不同的PEO性质有很大的不同。随着相对分子质量的增加，释药机制逐渐由以溶蚀为主转变为以扩散为主。Maggi等［11］用水溶性模型药物研究了不同相对分子质量的PEO（A，MW＝9×105；B，MW＝4×106）凝胶骨架片的溶出行为。结果显示，两种PEO水化速度基本一致，但是溶胀、溶蚀行为却大相径庭。与A相比，B骨架片溶胀得更大，形成的强凝胶层能够在骨架片表面保持更长的时间。在处方中加入可溶性辅料能够促进水分的进入，使凝胶层变得稀薄，从而使骨架片溶解得更快。但是这种作用对于高相对分子质量PEO组影响较小。不同相对分子质量PEO溶胀、溶蚀行为的区别可以解释A、B两组中药物释放曲线的不同。高相对分子质量PEO骨架片，其药物的溶出主要受溶胀和扩散的影响，而溶蚀起到的作用很小。相反，对于低相对分子质量PEO骨架片，药物的溶出只受溶胀和溶蚀的作用，当聚合物溶胀和溶蚀的速度一致时，药物匀速释放。

2.3 药物溶解性的影响 对水溶性凝胶骨架片来说，药物溶解性是决定药物溶出速率至关重要的因素。骨架片结构相同，药物水溶性越好则释放越快［5］。药物水溶性好，其释放主要由药物分子在凝胶层的扩散速度控制，凝胶层中药物浓度梯度大，药物溶出速率快。药物水溶性差，释药速率由骨架片的溶蚀速度决定，即聚合物的溶胀指数是释药速率的主导因素。药物的溶解性和聚合物的水化对于释药速率的影响又是相辅相成的。一方面，药物越易溶于水，水分进入的速度则越快，水分的进入又会促进已溶解的药物分子在凝胶层中的扩散。另一方面，聚合物水化之后溶胀，会促进水分的进入，以及药物的扩散［12］。

2.4 药物含量的影响 Petrovic等［13］用双氯芬酸钠作为模型药物，PEO（MW＝9×105）作为凝胶缓释片骨架材料，考察两者的比例与骨架片的溶胀、溶蚀、药物溶出之间的关系并建立数学模型进行解释。结果证明，当双氯芬酸钠的质量分数为20%～40%时缓释效果最好。同时实验也证明了当药物与PEO的比例达到一个特定值时，会出现药物的扩散异常以及骨架片机械性能、崩解时间的异常。这种异常来源于聚合物发生玻璃态－橡胶态的迅速转化。

2.5 不同相对分子质量PEO混合使用的影响 不同相对分子质量的PEO表现出不同的机械性质［14］以及释药机制。因此在实际使用的过程中，经常采用不同相对分子质量的PEO联合使用，以期达到最佳释放效果。聂淑芳等［8］对不同相对分子质量PEO联用对骨架片性质及药物释放的影响进行了研究。通过直接压片法制备PEO高分子素片，并测定单一和混合PEO骨架片在水中的溶蚀速率，建立数学模型的方法探讨PEO相对分子质量与溶蚀速率的关系。实验结果表明，PEO骨架片的溶蚀速率与重均相对分子质量遵循经验方程：k∝（Mw）－1.1304，该式中的指数－1.130 4与理论推导值－1.241有较好的吻合，该方程可以有效预测重均相对分子质量范围在97.98×104～553.36×104的单一和混合PEO骨架片的溶蚀速率。结果显示，重均相对分子质量以及搅动速度对聚合物的溶胀过程与溶解速率有很大的影响，但对干燥片心的溶解速率则影响不大。

Körner等［15］进一步考察了多分散指数的影响。实验采用不同相对分子质量PEO混合得到一系列的混合片（通过溶解后冷冻干燥的方法达到分子水平混合），这些混合片与其相对应的单成分片有相同重均相对分子质量，却有不同的多分散指数。通过溶胀程度和速度的比较，考察多分散指数对于骨架片性质的影响。结果显示，实验制备的混合片与单成分片溶胀、溶解过程基本相似。即在重均相对分子质量相同的情况下，多分散指数对骨架片性质无影响。

2.6 药物释放环境的影响 药物释放环境中水分的多少直接影响到凝胶化过程，从而影响到释药速率。体外环境较体内水分充足，有利于骨架片的凝胶化，因此，体内外相关性也是制备凝胶骨架片需要考虑的因素之一。Sako等［16］考查了对乙酰氨基酚PEO骨架缓释片的凝胶化速度与犬结肠内药物释放的关系。实验制备了凝胶化速度不同的快慢两组药物［slow gelling tablet（SG），rapid gelling tablet（RG）］，以证明两组药物体外释药行为相似，犬的口服给药结果则不同。两组制剂胃肠道运输过程相似，都是在口服给药后2～4h到达结肠部位，并且最高血药浓度与达峰时间一致。但是，给药2h以后，两组制剂的血药浓度开始有所不同，RG组明显高于SG组。整体看来，RG组的体内外释放曲线保持一致，而SG组体内释放曲线则较体外放缓。主要原因是体内外环境的不同。在体外条件下，骨架片自始至终都是浸没在充足的释放介质中，而口服给药则不同，随着骨架片在胃肠道中的传递，环境中的介质逐渐减少。RG组在到达结肠部位之前已经完全凝胶化，而SG组仍然存在未凝胶化的干燥片心。由于结肠部位水分较少，这一部分干燥片心不能凝胶化，所以RG组较SG组后期释药更快，药物释放完全。

3 PEO的应用实例

3.1 PEO单独应用于骨架片 Wu等［17］利用高相对分子质量的PEO（MW＝8×106、MW＝4×106）制备了咖啡因骨架缓释片，并用数学模型模拟水溶性小分子咖啡因骨架片中的释放规律。模型考虑到了片子的溶胀、水分的进入、药物性质以及三维空间内药物的扩散和聚合物的溶解。模型对体外条件下不同相对分子质量PEO混合使用的溶胀、溶解行为以及药物的溶出做出预测。与实验结果相比较，对于两种不同相对分子质量的PEO混合制得的素片来说，这一理论模型的预测结果与实验测得水分的摄取、空间上的变化以及聚合物的溶解曲线吻合得非常好。利用药物含量不同的缓释片进行实验，使用这一模型预测的药物释放曲线与实验结果也相一致。

Hong等［18］在右旋布洛芬固体分散体的基础上，用PEO（MW＝5×106）制备缓释片以及速、缓释双效片。其中，缓释片以及速、缓释双效片的缓释部分符合零级释药规律。健康志愿者体内药动学表明，12h服用一次的速、缓释双效片（300mg），与6h服用一次的市售普通片（300mg）生物等效。速释部分使血药浓度迅速达到最大值，缓释部分则保证AUC达到一定值。

3.2 PEO与PEG联合应用 作为水溶性辅料，PEG多用于PEO骨架片中以促进水分的进入、加速聚合物完全凝胶化。PEO与PEG合用能够实现骨架片在胃肠道中稳定、缓慢地释放，其中包括药物在水分较少的结肠段的释放。

Tajiri等［1］用PEG与PEO制备了对乙酰氨基酚凝胶骨架片。结果表明，骨架溶蚀速率主要取决于PEG与PEO的比例。PEG／PEO高，则释放机制主要受凝胶片的溶蚀速率决定，当PEO比例增高，骨架溶蚀对于药物释放的作用减少。

为了评价PEG对凝胶的形成、药物释放曲线的作用，Park等［19］用二水合盐酸特拉唑嗪作为模型药物制备PEO－PEG凝胶骨架片。当其浸没在溶出介质中，PEO－PEG骨架片缓慢水化膨胀，在骨架片表面形成厚凝胶层，凝胶层随PEG的比例增加明显变厚。释药速率随着PEG含量的增加而增加。当处方中PEG／PEO＞150%，骨架片中的药物在12h内释放完全。当PEG／PEO＜100%，药物释放速率明显变慢。

3.3 PEO与其他辅料联合应用 有许多制剂的因素会对药物的释放产生影响，如载药量、药物溶解度、药物／聚合物比值、药物颗粒大小、聚合物黏度、不同性质的辅料以及释放调节剂等。对于含有水溶性药物的凝胶骨架片来说，辅料已经不能仅被看作中性的或简单的添加剂。因为辅料能够对水分的进入、骨架的溶蚀以及药物释放机制产生影响［20］。

Quinten等［21］分别用粉末直接压片法与喷射模塑法制备了PEO／乙基纤维素（ethylcellulose，EC）凝胶骨架片，模型药物为酒石酸美托洛尔（metoprolol tartrate，MPT）。若处方为70%PEO、30% MPT，药物释放过快；处方为70%EC、30%MPT，药物释放不完全。EC的存在能够减慢药物释放，而增加处方中PEO含量能够加快药物释放。调节处方中主药、PEO、EC的比例能够满足一级释药规律，并无明显突释现象。与喷射模塑法比较，粉末直接压片制得的片子释放更快。

Cha等［22］制备了不受pH值影响的盐酸米诺环素凝胶骨架缓释片用于治疗痴呆。采用湿法制粒压片，L和S型丙烯酸树脂作为释放调节剂，PEO作为凝胶形成剂。在没有释放调节剂的情况下，药物在pH1.2时释放速率比pH7.4时快很多。在加入释放调节剂后，两种情况下的释药速率基本一致。另外，含有二价阳离子的润滑剂（如硬酯酸镁）对于盐酸米诺环素在中性介质中的释放有阻碍作用。因此，利用L和S型丙烯酸树脂（w／w1∶1）作为释放调节剂，硬脂富马酸钠（Na stearyl fumarate）作为润滑剂制备的PEO凝胶骨架片不受释放介质pH值的影响。

4 小 结

由于PEO化学性能稳定，具有优良的相容性、流动性、可压性、稳定性，有一系列相对分子质量的产品可供不同需要。与传统HPMC相比，PEO在口服凝胶骨架片的应用中更容易达到零级释放。因此，PEO在药剂学领域中应用广泛，尤其在口服凝胶缓释片中，正在起到代替传统辅料的作用。PEO作为控释药物制剂的辅料，必将得到越来越广泛的应用。随着医药工业的发展，PEO系列辅料必将得到更进一步的研究和应用，为提高我国药物制剂水平作出贡献。

［1］ Tajiri T，Morita S，Sakamoto R，et al.Release mechanisms of acetaminophen from polyethylene oxide／polyethylene glycol matrix tablets utilizing magnetic resonance imaging［J］.Int J Pharm，2010，395（1－2）：147－153.

［2］ Kim C J.Effects of drug solubility，drug loading and polymer molecular weight on drug release from Polyox tablets［J］.Drug Dev Ind Pharm，1998，24（7）：645－651.

［3］ Meka V S，Songa A S，Nali S R，et al.Design and in vitro evaluation of effervescent gastric floating drug delivery systems of propanolol HCl［J］.Invest Clin，2012，53（1）：60－70.

［4］ Songa A S，Meka V S，Nali S R，et al.An in vitro and in vivo investigation into the suitability of compression coated tablets of indomethacin for the treatment of rheumatoid arthritis which follow circadian rhythms［J］.Drug Dev Ind Pharm，2012.Epub ahead of print.

［5］ Kojima H，Yoshihara K，Sawada T，et al.Extended release of a large amount of highly water－soluble diltiazem hydrochloride by utilizing counter polymer in polyethylene oxides（PEO）／polyethylene glycol（PEG）matrix tablets［J］.Eur J Pharm Biopharm，2008，70（2）：556－562.

［6］ 郑俊民.药用高分子材料学［M］.3版.北京：中国医药科技出版社，2009：212.

Zheng JunMin.Polymer material in medicine［M］.3rd ed.Beijing：China Medical Science Press，2009：212.In Chinese.

［7］ 丁雪鹰，高 申，张仰眉.聚环氧乙烷在口服控释制剂中的应用［J］.中国新药杂志，2004，13（12）：1123－1126.

Ding XueYing，Gao Shen，Zhang YangMei.Application of polyethylene oxide in oral controlled drug delivery［J］.Chin J New Drugs，2004，13（12）：1123－1126.In Chinese.

［8］ 聂淑芳，唐 海，郭 宏，等.聚环氧乙烷亲水凝胶骨架片的溶蚀行为［J］.药学学报，2005，40（10）：882－887.

Nie ShuFang，Tang Hai，Guo Hong，et al.Erosion behaviour of hydrophilic gel skeleton tablets by using polyethylene oxide as a matrix［J］.Acta Pharm Sin，2005，40（10）：882－887.In Chinese.

［9］ 聂淑芳，刘 辉，刘艳丽，等.几种亲水凝胶骨架材料相关性质的比较［J］.药学学报，2011，46（3）：338－343.

Nie ShuFang，Liu Hui，Liu YanLi，et al.Comparison of the characteristics of several polymer materials used in hydrophilic matrix tablets［J］.Acta Pharm Sin，2011，46（3）：338－343.In Chinese with English abstract.

［10］ Colombo P，Bettini R，Santi P，et al.Swellable matrices for controlled drug delivery：gel－layer behaviour，mechanisms and optimal performance［J］.Pharm Sci Technolo Today，2000，3（6）：198－204.

［11］ Maggi L，Segale L，Torre M L，et al.Dissolution behaviour of hydrophilic matrix tablets containing two different polyethylene oxides（PEOs）for the controlled release of a water－soluble drug.Dimensionality study［J］.Biomaterials，2002，23（4）：1113－1119.

［12］ Li HongTao，Hardy R J，Gu XiaoChen.Effect of drug solubility on polymer hydration and drug dissolution from polyethylene oxide（PEO）matrix tablets［J］.AAPS PharmSciTech，2008，9（2）：437－443.

［13］ Petrovic J，Jockovic J，Ibric S，et al.Modelling of diclofenac sodium diffusion from swellable and water－soluble polyethylene oxide matrices［J］.J Pharm Pharmacol，2009，61（11）：1449－1456.

［14］ Pinto J F，Wunder K F，Okoloekwe A.Evaluation of the potential use of poly（ethylene oxide）as tablet－and extrudateforming material［J］.AAPS J，2004，6（2）：17－26.

［15］ Körner A，Larsson A，Andersson A，et al.Swelling and polymer erosion for poly（ethylene oxide）tablets of different molecular weights polydispersities［J］.J Pharm Sci，2010，99（3）：1225－1238.

［16］ Sako K，Nakashima H，Sawada T，et al.Relationship between gelation rate of controlled－release acetaminophen tablets containing polyethylene oxide and colonic drug release in dogs［J］.Pharm Res，1996，13（4）：594－598.

［17］ Wu Ning，Wang LiShan，Tan D C W，et al.Mathematical modeling and in vitro study of controlled drug release via a highly swellable and dissoluble polymer matrix：polyethylene oxide with high molecular weights［J］.J Control Release，2005，102（3）：569－581.

［18］ Hong GiYi，Moon Hyuk Chi，Yong－IL Kim，et al.Formulation of an extended release tablet containing dexibuprofen［J］.Arch Pharm Res，2008，31（12）：1637－1643.

［19］ Park J S，Shim J Y，Nguyen K V T，et al.A pharma－robust design method to investigate the effect of PEG and PEO on matrix tablets［J］.Int J Pharm，2010，393（1－2）：79－87.

［20］ Jamzad S，Tutunji L，Fassihi R.Analysis of macromolecular changes and drug release from hydrophilic matrix systems［J］.Int J Pharm，2005，292（1－2）：75－85.

［21］ Quinten T，De Beer T，Almeida A，et al.Development and evaluation of injection－molded sustained－release tablets containing ethylcellulose and polyethylene oxide［J］.Drug Dev Ind Pharm，2011，37（2）：149－159.

［22］ Cha K H，Park J，Cho W，et al.Design of pH－independent extended release matrix tablets of minocycline hydrochloride for the treatment of dementia［J］.Arch Pharm Res，2009，32（11）：1593－1598.