1例外伤术后伴颅内感染抗菌药物选择分析

范智彦

(苍山县人民医院，山东 临沂 277700)

重症监护病房的患者病情危重，均有严重的基础疾病，如颅脑外伤、重大手术后，多伴有免疫力功能低下、多器官衰竭、各种侵袭性操作等，易感因素较多，治疗药物复杂，特别是广谱多联抗生素的使用，多重耐药菌的出现使得重症感染患者的抗生素选择压力较大。作为一名临床药师针对某一个环节重点关注，通过分析协助医生选择合适的抗生素，为拯救病人的生命争取时间。在此介绍1例外伤术后伴颅内感染的患者抗菌药物选择。

1 病史简介

患者，男，46岁，因“车祸伤及头面部，胸部，昏迷半小时余”于2009年11月7日入院，随后给予急症去骨瓣减压术+颅内血肿清除术，术后转入ICU治疗，给予呼吸机辅助呼吸，血液滤过清除降炎性介质，脱水降颅压，营养脑细胞，预防应激性溃疡，抗感染，化痰，营养支持及对症治疗。

脑脊液细胞学和生化检查:腺苷脱氢酶21.93 U·L－1，糖定量1.4mmol·L－1，氯化物117.7mmol·L－1，蛋白量3.2g·L－1，脑脊液细菌培养结果为鲍氏不动杆菌，仅对头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素敏感。

针对细菌培养结果给予患者用药情况:0.9%氯化钠100mL+头孢曲松(罗氏芬)2.0g，每日1次静脉滴注(9 d);0.9%氯化钠20mL+头孢哌酮/舒巴坦(舒普深)2.0g，每隔6 h静脉推注(3 d);0.9%氯化钠40mL+哌拉西林/他唑巴坦(邦达)4.5 g，每隔6 h 静脉推注(6 d)。

2 分析

2.1 鲍曼不动杆菌 通常在水和土壤中出现，是一类不发酵糖类的革兰阴性球杆菌。由于该菌一般只引起免疫功能下降者生病，因此常被认为条件致病菌而忽略了它的重要性。院内该菌感染多见于大手术，有严重基础疾病的患者。医疗环境改变和患者的自身条件，不动杆菌的耐药情况严重。

2.2 治疗颅内感染抗菌药物选择 抗菌药物透过血脑屏障进入脑脊液的能力受多种因素影响，药物向脑内转运的膜扩散速度取决于该药在体液pH 7.4时的分配系数和解离度;一般来说，在血浆pH 7.4时弱碱性药物主要以非解离型存在，容易向脑脊液转移;另外药物与血浆蛋白结合率也能在一定程度上影响血－脑脊液间的药物分配;药物的亲脂性才是药物能否透过血－脑屏障的决定因素。正常脑膜条件下，大多数抗菌药物不能通过血脑屏障，在脑膜有炎症时细菌产生酸性代谢产物，脑脊液pH值下降，血/脑脊液pH梯度升高，抗生素的透过率增加。综上所述治疗颅内感染选择抗菌药物的原则:①药物能通过血脑屏障进入脑脊液;②药物应对目标细菌有良好的杀菌活性;③所选择的药物剂量须够大，保证在脑脊液中呈现较高的杀菌浓度;④必要时，选择协同作用的药物联合用药。

2.3 选用的抗菌药物 三种酶抑制剂特点:舒巴坦为不可逆性竞争型β－内酰胺酶抑制剂，他唑巴坦是新型青霉烷砜类β－内酰胺酶抑制剂，它在舒巴坦结构的基础上增加1个三氮唑环，以提高抑酶效果，具有稳定性高、抑酶活性强等特点。舒巴坦和他唑巴坦都能透过血脑屏障，克拉维酸钾是第一个用于临床的β－内酰胺酶抑制剂，较其他二种酶抑制作用弱，且不易透过血脑屏障［1］。舒巴坦与大多数β－内酰胺类不同，它可以直接作用于细菌的青霉素结合蛋白PBP2，从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用［2～4］。同时它可以抑制细菌产生的多种β－内酰胺酶(TEM1、TEM2、SHV1等)和多数超广谱β－内酰胺酶(ESBLs)，以此应对多种水解酶耐药。

头孢哌酮－舒巴坦:适用于产酶细菌为主的革兰阴性杆菌所致的感染，增强了对不动杆菌的抗菌活性。头孢哌酮和舒巴坦的血浆蛋白结合率分别为70% ～93.5%和38%，头孢哌酮对血脑屏障的渗透性较差，脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高，与脑脊液中细胞数无关［1］，不是治疗中枢神经系统感染最佳选择。

哌拉西林－他唑巴坦:对不产或产β－内酰胺酶的不动杆菌亦具有良好抗菌作用，哌拉西林和他唑巴坦的血浆蛋白结合率均为30% ～40%［2］，二者均能透过血脑屏障。

头孢曲松钠:对革兰阴性杆菌产生的广谱内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性杆菌特别是肠杆菌属菌有强大的抗菌活性;血浆蛋白结合率均为95%，头孢曲松能可逆性地与白蛋白结合，其结合率随药物浓度的增高而降低;药物吸收后，组织穿透力强、体内分布广，脑脊液中保持较高药物浓度时间长。

米诺环素:半合成四环素类抗生素，脂溶性高，口服吸收完全，可有效的透过血脑屏障［5］。

2.4 药物的选择 患者入院近2个月查出耐药的不动杆菌，期间应用多种抗生素，包括碳青霉烯类、含酶抑制剂的复合制剂和新一代抗MRSA的药物，行开颅手术，气管切开，使脑外围组织和血脑屏障受到破坏，因而各种因素继发性颅内感染，不动杆菌的耐药机制复杂，应选择复合制剂的抗菌药物，且需联合用药。

通过对三种酶抑制剂药物的分析，克拉维酸钾不易透过血脑屏障，舒巴坦和他唑巴坦都能透过血脑屏障，虽然他唑巴坦抑酶活性比舒巴坦强，但是舒巴坦对不动杆菌有独特的杀菌作用，所以对于中枢神经系统不动杆菌的感染，选择含舒巴坦的复合制剂更适合。

通过对所选择的三种抗菌药物的分析，虽然头孢曲松钠不论脑膜有无炎症都能透过血脑屏障，达到有效抑菌浓度。但是患者的脑脊液细菌培养结果，体外只对头孢哌酮舒巴坦和米诺环素敏感。针对感染的部位，为了提高抗菌药物透过血脑屏障的能力，可以在应用甘露醇脱水降低颅内压后再静滴抗菌药物。

综上所述，调整治疗方案，静脉滴注甘露醇后，首先静滴磷霉素，其与β－内酰胺类抗菌药物具有协同杀菌作用，可透过血脑屏障，炎症时可达同期血药浓度的50%，且作用于细菌细胞壁合成的早期。用量为每4 g磷霉素溶于至少250mL液体中，每天三次静脉滴注。其次续滴孢哌酮舒巴坦，但要调整其用量，舒普深为游离的头孢哌酮和舒巴坦1∶1比例混合而成，舒巴坦每日推荐最大计量为4个g，舒普深的用法用量改为4 g每天两次静脉滴注，另增加头孢哌酮4 g，分两次与舒普深同时滴注。再联合米诺环素口服，首次剂量为0.2g，以后每12 h服用本品0.1 g。与医生沟通后，采纳治疗方案，用药3 d后体温呈下降趋势，4周后腰椎穿刺脑脊液清澈。对于多重耐药不动杆菌要联合治疗，疗程大约需要4～6 周［6］。

3 讨论

通过对一例外伤术后伴颅内感染抗菌药物选择分析，结合重症监护室耐药菌的特点及患者感染部位、严重程度，综合分析，筛选出适合于患者的药物治疗方案，促进抗菌药物的合理应用，提高治疗效果。

［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知:化学药和生物制品卷(2005年版)［S］.北京:人民卫生出版社，2005:491－511.

［2］Suh B，Shapiro T，Jones R，et al.In vitro activity of beta －lactamase inhibitors against clinical isolates of Acinetobacter species［J］.Microb lnfect Dis，1995，21(2):111 －114.

［3］Levin AS，Levy CE，Manrique AE，et al.Severe nosocomial infections with imipenem－resistance Acinetobacter baumannii treated with ampicillin/sulbactam［J］.Int J Antimicrob Agents，2003，21(1):58 －62.

［4］张婴元，张敬德，周乐，等.头孢哌酮－舒巴坦体外抗菌作用研究［J］.中华内科杂志，1995，34(10):676 －679

［5］Joshi N，Miller DQ.Doxycycline revisited［J］.Arch Intern Med，1997，157(13):1421 －1428.

［6］Rodríguez Guardado A，Blanco A，Asensi V，et al.Multidrug－resistant Acinetobacter meningitis in neurosurgical patients with intraventricular catheters:assessment of different treatments［J］.J Antimicrob Chemother，2008，61(4):908－913.