（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷的合成

梁江辉，张明杰

（天津大学理学院化学系，天津300072）

（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷是一种重要的手性药物中间体，常用于生产抗精神病药物左旋舒必利、舒托必利及戒毒药物。因此，（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷的合成方法研究具有很高的实用价值。目前，其制备方法主要有以下几种：（1）以D－酒石酸为拆分试剂对消旋的1－乙基－2－氨甲基吡咯烷进行拆分而得，产率20%［1］。（2）以（S）－2－羟甲基吡咯烷为原料，经 N－乙酰化、取代、叠氮化和还原制得，总收率49%；该反应因用到氯化亚砜、叠氮化钠、氢化铝锂，成本高、容易发生危险，不适合工业化生产［2］。（3）以L－脯氨酸为原料，经过N－乙酰化、酰氯化、氨解、硼氢化钾－乙酸体系还原合成制得；该反应需要将2个羰基还原为亚甲基，还原剂用量大［3］。

硼氢化钠作为一种常用还原剂，价格低廉，化学性质比氢化铝锂温和，若使用时加入碘，可大大提高其还原能力［4，5］。

作者以L－脯氨酸为原料，经N，O－双乙基化、氨解、NaBH4－I2还原3步反应合成（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷，所用试剂价廉易得，操作简单且安全性好，是一种适用于工业生产的好方法。合成路线见图1。

图1 （S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷的合成路线Fig．1 The synthetic route of（S）－1－ethyl－2－aminomethylpyrrolidine

1 实验

1．1 主要试剂与仪器

L－脯氨酸（生化试剂），上海德默医药科技有限公司；其它试剂均为市售分析纯。

X－4型显微熔点测定仪，北京泰克公司；WZZ－2S型数字自动旋光仪；Bruker－400M型核磁共振波谱仪（TMS为内标），瑞士布鲁克公司；Thermo Trace DSQ型气相色谱－质谱联用仪，美国热电公司；Perkin－Elmer 1600FTIR型傅立叶变换红外光谱仪（KBr压片法）。

1．2 合成方法

1．2．1 （S）－1－乙基吡咯烷－2－乙酸乙酯（化合物Ⅱ）［6］

将L－脯氨酸（11．5g，100mmol）、K2CO3（27．6g，200mmol）和 KI（1．66g，10mmol）投 入 DMF（100mL）中，室温搅拌下慢慢滴加溴乙烷（21．8g，200mmol），滴加完毕，搅拌过夜。抽滤，旋蒸除去溶剂得粗产品。将粗产品减压蒸馏得淡黄色液体，即化合物Ⅱ。

1．2．2 （S）－1－乙基吡咯烷－2－甲酰胺（化合物Ⅲ）［7］

将 （S）－1－乙 基 吡 咯 烷－2－乙 酸 乙 酯 （8．55g，50mmol）和 KI（0．830g，5mmol）投入150mL 氨水中，45℃下反应48h。减压蒸除溶剂，将残余物溶解在250mL CH2Cl2中并用100mL水洗涤，分液，用MgSO4干燥有机相，过滤除去干燥剂，减压蒸除溶剂得白色固体，即化合物Ⅲ。

1．2．3 （S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷（化合物Ⅰ）［8］

在装有磁力搅拌器、温度计、回流冷凝管和N2保护的三口烧瓶中，加入（S）－1－乙基吡咯烷－2－甲酰胺（7．1g，0．05mol）和硼氢化钠（4．75g，0．125mol）的THF（125mL）混合溶液，冰浴搅拌下慢慢滴加I2（15．875g，0．0625mol）／THF溶液（100mL）。滴加完后回流搅拌反应8h，加3mol·L－1HCl溶液（30mL）酸化至pH＝3，再加3mol·L－1NaOH溶液（40mL）碱化至pH＝9，分离有机层，水层用乙醚萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去Na2SO4，旋蒸除去溶剂得粗产物。减压蒸馏得无色液体，即目标化合物Ⅰ。

2 结果与讨论

2．1 中间体和目标化合物的收率（表1）

表1 中间体和目标化合物的收率Tab．1 The yield of the intermediates and the object compound

2．2 中间体和目标化合物的表征

（S）－1－乙基吡咯烷－2－乙酸乙酯：MS（EI，70eV），m／z（rel intens）：171（M，1．1%），98（100%），70（11%）。1HNMR（400MHz，CDCl3）［9］，δ：1．10～1．13（t，3H），1．26～1．30（t，3H），1．82～1．95（m，3H），2．11～2．14（m，1H），2．29～2．33（m，1H），2．43～2．48（m，1H），2．71～2．79（m，1H），3．06～3．13（m，1H），3．19～3．23（m，1H），4．17～4．22（q，2H）。

（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷：［α］20D＝－104°（c＝1．00，甲醇）。MS（EI，70eV），m／z（rel intens）：128（M，0．2%），98（100%）。1HNMR（400MHz，CDCl3），δ：1．08～1．10（t，3H），1．43～1．74（m，4H），1．92（m，H），2．15～2．32（m，2H），2．35～2．39（m，1H），2．63～2．65（dd，1H），2．69～2．72（m，1H），2．80～ 2．82（m，1H），3．11～3．14（m，1H）。

2．3 讨论

（1）N，O－双乙基化过程中，以溴乙烷－KI作为乙基化试剂，避免使用价格昂贵的碘乙烷，大幅降低了生产成本。

（2）氨解过程中加入过量氨水并低温加热（45℃），虽然升高温度可加快反应速率，但是温度过高会导致产物（S）－1－乙基吡咯烷－2－甲酰胺消旋化，为提高反应速率，加入少量KI作催化剂，反应速率明显加快，随着反应时间的延长，收率逐渐升高。

（3）还原过程中，硼氢化钠与I2首先生成硼烷［8］，使该合成反应的还原过程实际上是硼烷还原酰胺［11］的无水无氧反应，减少了副产物的产生。

3 结论

以L－脯氨酸为原料，经 N，O－双乙基化、氨解、NaBH4－I2还原3步反应合成（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷。与常规合成方法相比，该方法操作简单且安全性好，所用试剂价廉易得，易于工业化生产。

［1］张恺，薛娜，杜玉民，等．（S）－（－）－氨磺必利－D－（－）－酒石酸盐的合成［J］．中国现代应用药学，2009，26（8）：635－637．

［2］Bishop J E，Mathis C A，Gerdes J M，et al．Synthesis andinv itro evaluation of 2，3－dimethoxy－5－（fluoroalkyl）－substituted benzamides：Highaffinity ligands for CNS dopamine D2receptors［J］．Journal of Medicinal Chemistry，1991，34（5）：1612－1624．

［3］邱国祥．左旋 1－乙基－2－氨甲基吡咯烷及其制备方法［P］．CN 1 380 286A，2002－11－20．

［4］Bhaskar K J V，Mariappan P．Selective reduction of carboxylic acids into alcohols using NaBH4and I2［J］．J Org Chem，1991，56（20）：5964－5965．

［5］McKennon M J，Meyers A I，Drauz K，et al．A convenient reduction of amino acids and their derivatives［J］．J Org Chem，1993，58（13）：3568－3571．

［6］Hoegberg T，Raemsby S，Stroem P．Efficient stereoconservative syntheses of 1－substituted （S）－and （R）－2－aminomethyl－pyrrolidines［J］．Acta Chemica Scandinavica，1989，43（7）：660－664．

［7］Hoegberg T，Stroem P，Ebner M，et al．Cyanide as an efficient and mild catalyst in the aminolysis of esters［J］．Journal of Organic Chemistry，1987，52（10）：2033－2036．

［8］Prasad A S B，Kanth J V B，Periasamy M．Convenient methods for the reduction of amides，nitriles，carboxylic esters，acids and hydroboration of alkenes using NaBH4／I2system［J］．Tetrahedron，1992，48（22）：4623－4628．

［9］Kessar S V，Singh P，Singh K N，et al．An experimental and computational study of stereoselectivity and reactivity in Lewis acid promoted lithiation－substitution of tertiary amines［J］．Journal of the American Chemical Society，2007，129（15）：4506－4507．

［10］Lannoye G S，Moerlein S M，Parkinson D，et al．N－Fluoroalkylated and N－alkylated analogues of the dopaminergic D－2receptor antagonist raclopride［J］．Journal of Medicinal Chemistry，1990，33（9）：2430－2437．

［11］Brown H C，Heim P．Selective reductions．XⅧ．The fast reaction of primary，secondary，and tertiary amides with diborane．A simple，convenient procedure for the conversion of amides to the corresponding amines［J］．Journal of Organic Chemistry，1973，33（5）：912－916．