丁苯酞对血管性痴呆患者认知功能的改善作用

吴 娟，付朝晖，杨 晋，熊 焰

（重庆市第三人民医院老年科 400014）

血管性痴呆（vascular dementia，VaD），是由多种脑血管疾病引起的痴呆综合征，是一种慢性进行性疾病［1］，被认为是导致老年期痴呆的第2位原因。随着社会老龄化，VaD发病率和病死率逐年上升，严重地影响着老年人的生活质量，早期合理防治VaD可以减轻社会和家庭的沉重负担。目前临床上治疗VaD的药物很多，但疗效不确切。丁苯酞是国家级一类新药，具有出色的安全性单一体结构，是一种多靶点抗脑缺血药物，可以保护神经细胞免受缺血和神经毒素的损害［2－3］。作者采用丁苯酞治疗轻中度认知功能障碍的VaD患者，取得较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年1月至2011年6月在本科门诊就诊和病房住院的轻、中度VaD患者，共入选62例患者，其中男30例，女32例，年龄62～84岁。所有入选患者均签署知情同意书，按入院顺序随机分为2组:治疗组31例，男14例，女17例，年龄（65.9±6.8）岁；对照组31例，男16例，女15例，年龄（66.5±6.7）岁。两组性别、年龄、文化程度、吸烟史、简易精神状态检查表（minimental state examination，MMSE）评分、临床痴呆程度量表（clinical dementia rating，CDR）、日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 入组标准 （1）VaD纳入标准:①符合DSM－IVR标准和NINDS－AIREN临床诊断可能VaD诊断标准［4］；②50岁以上，脑部影像学检查（CT或MRl）有相关脑血管疾病的证据；③初中及其以上文化程度，MMSE评分为12～24分的轻、中度VaD患者［5］；④Hachinski缺血指数量表评分大于或等于7分。（2）排除标准［6］:有意识障碍、谵妄、精神病、重度失语、明显感觉损害、运动损害、消化性溃疡活动期及活动性癫痫等，严重心血管疾病或严重哮喘，且排除其他能引起记忆、认知功能障碍的系统性疾病和其他脑部疾病。存在干扰药物评价的其他疾病或其他药物使用者亦排除。所有纳入病例均签署知情同意书。

1.2.2 治疗方法 治疗组给予口服丁苯酞软胶囊（石家庄制药集团欧意药业股份有限公司生产，商品名恩必普，批准文号:国药准字H20020009），0.2g口服，每天3次。对照组给予口服维生素E胶囊0.1g，口服，每天3次；两组总疗程均为12周，治疗期间禁止服用其他促智药，可以继续服用肠溶阿司匹林。

1.2.3 评估指标 分别于用药前和用药后4、8、12周检测患者的认知功能。用MMSE检测患者的认知功能，CDR检测患者的痴呆程度，ADL检测患者的日常生活自理能力。同时记录用药期间的不良反应，并于用药前及用药12周后检测肌酐、尿素氮、AST、ALT含量的变化。

1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验和方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前、后MMSE评分变化情况 治疗后8周及12周，治疗组MMSE评分分别较对照组以及治疗前明显提高（P＜0.01），见表1。

表1 两组治疗前后MMSE评分（，分）

表1 两组治疗前后MMSE评分（，分）

a:P＜0.01，与对照组比较；b:P＜0.01，与治疗前比较。

组别 n 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 治疗后12周对照组 3116.88±2.1416.67±2.5817.2±2.2316.58±2.28治疗组 3116.75±2.1617.74±2.3119.32±2.02ab 22.23±1.94ab

2.2 两组治疗前、后CDR变化情况 治疗后8周及12周，治疗组CDR评分分别较对照组及治疗前明显降低（P＜0.01）。治疗后4、8、12周，对照组CDR评分分别与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗前后CDR变化情况（，分）

表2 两组治疗前后CDR变化情况（，分）

a:P＜0.01，与对照组比较；b:P＜0.01，与治疗前比较。

组别 n 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 治疗后12周对照组311.93±0.281.87±0.251.98±0.272.02±0.21治疗组 311.87±0.241.81±0.221.68±0.25ab 1.37±0.24ab

2.3 两组治疗前、后ADL变化情况 治疗后8周及12周，治疗组ADL评分分别较对照组及治疗前明显降低（P＜0.01），见表3。

表3 两组治疗前后ADL变化情况（，分）

表3 两组治疗前后ADL变化情况（，分）

a:P＜0.01，与对照组比较；b:P＜0.01，与治疗前比较。

组别 n 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 治疗后12周对照组 3147.33±5.8748.17±6.2047.87±6.2248.35±5.29治疗组 3147.49±6.7446.48±5.9143.27±6.89ab 41.18±7.24ab

2.4 不良反应 所有患者治疗期间生命体征平稳，无不良反应。用药12周后血肌酐、尿素氮、AST、ALT含量与用药前比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 治疗前后实验室指标比较（）

表4 治疗前后实验室指标比较（）

检测项目对照组治疗前 治疗后治疗组治疗前 治疗后肌酐（μmol／L）87.3±22.986.8±21.787.2±22.986.9±22.1尿素氮（mmol／L） 4.1±1.84.3±1.6 4.2±1.44.2±1.5 AST（IU／L） 24.8±13.223.9±12.825.7±12.625.6±11.1 ALT（IU／L）26.9±13.128.2±14.126.4±12.327.4±11.9

3 讨 论

VaD是指因脑血管病变所致的获得性智能及认知功能障碍的临床综合征。目前普遍认为脑组织灌流量降低、脑代谢率降低、脑组织结构受损、兴奋性氨基酸毒性氧化应激是VaD发生的病理生理学基础［7］，患者表现为记忆、学习等认知功能减退的痴呆症状。VaD是老年人最常见的痴呆类型之一，发病率仅次于阿尔茨海默（Alzheimer disease，AD），在某些人群中甚至超过AD。VaD严重影响患者的认知、社会活动和日常生活能力，给家庭和社会带来很大经济和心理负担，成为严重的社会问题。寻找安全有效的抗痴呆药物，是医学工作者和社会普遍关注的问题。

丁苯酞是我国成功研制出的具有自主知识产权的一类化学新药，其活性成分为人工合成的消旋体d1－3－正丁基苯酞，为脂溶性药物，可以直接通过血－脑屏障发挥作用［8］。动物实验和药效学研究证实丁苯酞具有独特的、多靶点抗脑缺血以及脑保护作用。丁苯酞可以增加缺血区脑血流量和改善缺血脑区微循环，促进缺血缺氧神经细胞功能的恢复，对缺血性脑卒中具有较强的治疗作用［9－10］。此外，丁苯酞抑制谷氨酸释放，选择性抑制花生四烯酸及其代谢产物介导的多项病理生理过程，从而解除微血管痉挛，抑制血小板聚集［11］。丁苯酞可明显减少线粒体电子传递链细胞色素C的释放，减少caspase－3的激活，防止神经细胞凋亡；同时提高脑缺血缺氧后线粒体Na＋－K＋－ATP酶、Ca2＋－Mg2＋－ATP酶及过氧化物歧化酶的活性，阻止氧化酶的激活，防止脂质过氧化。自由基是缺血性脑组织损伤的主要因子［12］，丁苯酞还可通过抑制黄嘌呤氧化酶反应系统中超氧阴离子自由基的形成，发挥对缺血性神经元损伤的保护作用［13］。候德仁等［14］通过对30例 VaD患者的治疗，发现丁苯肽组在治疗后血清中血清超氧化物歧化酶活性明显提高，丙二醛含量明显降低，与治疗前比较有明显差异，说明丁苯肽具有抗氧化损伤。丁苯酞通过抑制NF－κB、COX－2的表达，抑制脑缺血后继发的炎症反应和组织损伤，保护海马CA1区神经元，从而改善VaD的学习记忆功能［15］。由此可见，丁苯酞具有改善脑微循环、提高脑细胞能量代谢水平、抗氧化应激、抑制脑缺血后继发的炎症反应等多重作用，从而发挥对缺血性神经元损伤的保护作用，改善血管性痴呆患者的学习与记忆功能。

本实验进一步证实丁苯酞能改善轻、中度VaD患者的认知功能障碍，在治疗8周时VaD患者的认知功能即出现明显改善，表现为患者记忆力、计算力、语言运用及视空间能力均有明显提高，继续用药上述症状改善更为显著。本研究结果提示，轻、中度认知功能障碍的VaD患者早期应用丁苯酞治疗可显著改善患者的痴呆程度以及生活自理能力。此外，丁苯酞选择性强，不良反应小，几乎没有肝肾毒性，具有服用方便、经济的特点。因此，丁苯酞用于治疗轻、中度VaD有效且安全，值得临床推广应用。

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