急性发作期支气管哮喘患者血清IL-18、MMP-9、COX-2水平的变化及意义

夏正明

（赣榆县墩尚医院呼吸内科，江苏 赣榆222100）

支气管哮喘的病因和发病机制目前还不十分清楚。现代观点认为，支气管哮喘是由多种细胞和细胞因子共同参与的气道慢性炎症性和气道高反应性疾病，哮喘的发生与炎症、细胞因子有关[1]，而细胞因子网络失衡在哮喘的发病机制中起着重要的作用。越来越多的证据表明，细胞因子在气道的高反应性和炎症中发挥了重要的作用[2]。本研究通过检测57例急性发作期支气管哮喘患者（研究组）和46例急性发作期慢性喘息型支气管炎患者（对照组）入院时和缓解期后1个月血清白细胞介素-18（IL-18）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、环氧化酶-2（COX-2）水平，探讨它们与支气管哮喘的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年9月至2011年9月在赣榆县墩尚医院住院的急性发作期支气管哮喘患者（研究组）57例，均符合支气管哮喘的诊断标准[1]。其中男32例，女 25 例，年龄 32～54（43.0±11.0）岁，病程 2～8（5.0±2.9）年。吸烟者22例。选择同期本院住院的急性发作期慢性喘息型支气管炎患者（对照组）46例，均符合慢性喘息型支气管炎的诊断标准[3]。其中男25例，女 21 例，年龄 28～54（41.0±13.0）岁，病程 2～10（6.0±4.1）年。吸烟者20例。2组患者的性别、年龄、病程及吸烟者比例比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

标本采集：2组患者均于入院时和缓解期后1个月晨空腹抽取肘静脉血5 mL，1 000 r·min-1离心5 min，取血清，置—80℃ 冰箱分2份保存待测，避免反复冻融。

检测方法：采用酶联免疫吸附法（ELISA法）检测2组患者血清IL-18、MMP-9、COX-2的水平。试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 2组入院时和缓解期后1个月血清IL-18、COX-2、MMP-9水平的比较

研究组缓解期后1个月血清IL-18、MMP-9、COX-2水平均较入院时明显降低（均P<0.05），研究组缓解期后1个月血清IL-18、MMP-9水平均较对照组明显升高，而血清COX-2水平较对照组降低（均P<0.05）；对照组入院时血清 IL-18、MMP-9、COX-2水平与缓解期后1个月比较差异均无统计学意义（均 P>0.05）。 见表 1。

表1 2组入院时、缓解期后1个月IL-18、MMP-9、COX-2水平的比较 ±s

表1 2组入院时、缓解期后1个月IL-18、MMP-9、COX-2水平的比较 ±s

*P<0.05、△P＞0.05与同组入院时比较，#P<0.05与对照组比较。

时间入院时缓解期后1个月入院时缓解期后1个月组别研究组对照组n IL-18 ρ/（ng·L-1） MMP-9 ρ/（μg·L-1） COX-2/（U·L-1）57 205.2±14.2 3.61±2.17 32.2±5.3 134.0±22.6*# 1.38±1.10*# 16.7±7.3*#46 75.2±12.3 1.56±1.60 19.5±6.2 63.8±18.4△ 1.21±1.10△ 18.7±3.8△

2.2 相关性分析

研究组血清COX-2水平与血清MMP-9、IL-18水平均呈正相关（r=0.558、0.625，均P＜0.05），血清MMP-9水平与血清IL-18水平呈正相关（r=0.432，P＜0.05）。

3 讨论

近年来，气道慢性炎症被认为是支气管哮喘的基本病理改变和反复发作的主要病理生理机制[4]，主要表现为以肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞为主的多种炎症细胞在气道的浸润和聚集，分泌多种炎症介质和细胞因子，相互作用构成复杂的网络，气道炎症持续存在。当机体遇到诱发因素时，这些炎症介质和细胞因子可以引起气道平滑肌收缩，黏液分泌增加，血浆渗出和黏膜水肿，形成气道的阻塞性改变。由于气道长期持续性的炎症反复发作，反复修复，结果导致组织增生而发生重塑。气道重塑在临床上可表现出不可逆性或可逆性差的气道通气功能障碍和气道高反应性，同时仍然可以出现迟发相哮喘反应的特征。

最近对IL-18与MMP-9和COX-2参与哮喘发病过程的研究越来越引起关注。IL-18是白细胞介素家族的一员。1995年日本学者Okamura H.等[5]在中毒性休克小鼠肝脏中提取了一种细胞因子IL-18，其主要来自巨噬细胞、NK细胞或T细胞。有研究发现，IL-18 可以诱导 IgE 和促进炎症过程[6]；IL-18 还可以促进外周血和细胞系中嗜酸粒细胞IL-18表达和释放。因此，推测IL-18在气道炎症级联效应中可能起重要的作用[7]。在小鼠模型中，IL-18与嗜碱性粒细胞释放组胺和IL-4密切相关，能诱生IL-4从而参与哮喘病的发生[8]。 COX-2是前列腺素（PGI）合成过程中的一个重要限速酶，主要来源于气道黏膜中单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞，被激活后产生大量的COX-2。COX-2参与花生四烯酸代谢成各种PGI产物，PGI产物发生各种生理学效应，导致气道痉挛、气道高反应性，从而诱发哮喘急性发作[9]。COX-2同时诱导气道黏膜中的上皮细胞、单核-巨噬细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，分泌前列腺素、IL-18等其他炎症介质，从而加重气道炎症反应，诱发哮喘或使哮喘加重。MMP-9又称明胶酶B，是一组锌离子和钙离子依赖的内肽酶，在中性pH条件下可以降解细胞外基质，是降解Ⅳ型胶原的最主要成员之一。活化的MMP-9主要来源于单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞等[10-11]，MMP-9主要由中性粒细胞和巨噬细胞合成与分泌，参与气道的炎症反应过程[12]。本研究结果显示，急性发作期支气管哮喘患者存在血清IL-18与MMP-9和COX-2水平增高，血清IL-18水平与血清MMP-9、COX-2水平均呈正相关，提示三者参与哮喘的发病过程。与急性发作期慢性喘息型支气管炎患者比较，急性发作期支气管哮喘血清IL-18与MMP-9明显增高，血清COX-2水平明显降低，给二者临床鉴别诊断提供了一定的指导意义。

总之，哮喘患者血清COX-2、IL-18及MMP-9水平的变化与哮喘的病情变化有密切关系，可反映哮喘气道炎症的严重程度。因此，探索降低COX-2、IL-18、MMP-9等细胞因子水平的方法和药物可能是治疗哮喘新的有效途径。

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