黄芩苷治疗脑损伤的研究进展

徐 昕 （综述），颜小华（审校）

（南昌大学a.研究生院医学部2009级；b.第一附属医院儿科，南昌330006）

黄芩为唇形科植物黄芩的根，味苦，性寒，具有清热燥湿、泻火解毒、止血安胎的功效。黄芩苷（黄芩甙）是从中药黄芩中提取的一种黄酮类单体物质，也是黄芩的主要有效成分，1923年Shibata首次提取成功，至今已有近90年历史，具有抗炎、抗变态反应、清除超氧阴离子、调节免疫功能的作用，临床上主要用于上呼吸道感染，肺炎等感染性疾病以及肝炎、风湿热等自身免疫性疾病治疗。最近大量的研究表明，黄芩苷对多种脑损伤具有广泛的神经系统保护作用。为深入对黄芩苷的认识，本文综述了黄芩苷对出血性、缺血性、中枢神经系统感染性脑损伤作用的研究进展情况，为今后治疗脑损伤的实验研究及临床的合理应用提供思路和依据。

1 黄芩苷对缺血性脑损伤的保护作用

缺血性脑损伤是脑局部血流供应障碍导致缺血、缺氧进而引发一系列的神经功能损伤的疾病。脑血流中断造成局部脑组织的缺血缺氧，引发细胞能量代谢紊乱。同时又存在着血流对脑组织的再灌注，这些会使脑组织细胞产生损伤级联反应，涉及能量代谢障碍，兴奋性氨基酸毒性，梗死区周围去极化，钙超载，自由基损伤，炎症反应及细胞凋亡。黄芩苷对缺氧性脑损伤有很好的神经保护作用，主要表现在抗氧自由基和抗细胞凋亡。

1.1 通过抗氧自由基氧化来发挥对缺血性脑损伤的保护作用

缺血缺氧时，细胞生物氧化过程发生变化，产生大量超氧自由基。过氧化生成的超氧自由基致使基本结构为脂质双分子结构的许多生物膜损伤。由于脑组织中缺乏超氧化物歧化（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶，且富含脂质，因此，自由基在缺血再灌注脑损伤中起着非常重要的作用。以下实验证明，黄芩苷能够通过清除缺血性脑损伤大鼠体内过多的氧自由基来保护神经元细胞。宋元宗等[1]研究发现黄芩甙在2.5~40μmol·L-1浓度范围内,能够拮抗H2O2所致的神经元和星形胶质细胞氧化损伤,而且这种作用呈剂量依赖性。杨养贤等[2]的研究表明，黄芩苷的抗氧自由基，与其能增加脑缺血再灌注大鼠脑内SOD含量及降低丙二醛含量有关。陈忻等[3]的研究进一步证实黄芩苷对脑缺血大鼠脑损伤的保护作用，是通过增加大鼠脑内SOD含量和谷胱甘肽抗氧化酶（GSH-PX）等抗氧化因子来拮抗氧自由基的氧化作用，而且黄芩苷还能很好改善脑缺血大鼠神经行为学。在以上研究基础上，熊娟等[4]进一步研究发现，黄芩苷除能增加脑缺血再灌注大鼠脑内SOD含量，清除体内氧自由基外，还能显著降低缺血再灌注后脑梗死体积，改善神经功能状态。最近，Cao Y.等[5]的研究发现黄芩苷在抗氧化的同时，还能增加脑源性神经生长因子的分泌，促进损伤脑组织的修复。

1.2 通过抑制细胞凋亡来发挥对缺血性脑损伤的保护作用

缺血性脑损伤导致的细胞死亡一直认为是由于神经元的广泛坏死引起的，急性脑梗死病灶除了脑直接损伤区细胞坏死外，在脑损伤组织周围存在继发性间接破坏的半暗带，坏死区中脑细胞死亡，但缺血半暗带存在细胞凋亡现象，其中参与细胞凋亡的关键性蛋白Caspase-3、Fas蛋白以及重要的抑凋亡蛋白Bcl-2在脑出血前后的表达都有明显的变化。郑湘榕等[6]的研究发现黄芩苷通过抑制缺氧诱导因子HIF-1α和Caspase-3的表达，保护缺氧缺血性新生鼠脑损伤细胞的凋亡。刘萍等[7-10]的研究发现黄芩苷可明显改善缺血再灌注损伤所致的大鼠脑组织病理形态学改变，降低神经细胞凋亡率，而且黄芩苷治疗组Caspase-3 mRNA及其蛋白表达、热休克蛋白（HSP70）较脑损伤组均明显降低。张占军等[11-13]的研究发现黄芩苷能缩小脑缺血大鼠脑梗死面积、提高大鼠神经行为学能力、对于急性缺血大鼠皮层神经元、毛细血管、内皮细胞、神经胶质细胞超微结构有良好的保护作用，其机制是黄芩苷能促进脑海马细胞存活信号通路磷酸酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）。 PI3K/Akt是神经元细胞存活的重要途径之一，与神经元生长、分化密切相关，体内存活因子通过激活此信号转导通路来控制神经元凋亡。 新近，Jung S.H.等[14-15]的研究发现黄芩苷在抑制细胞凋亡同时还具有抗氧化的作用。

2 黄芩苷对出血性脑损伤保护作用

脑出血是脑实质的原发性非外伤性出血，是神经系统的常见病、多发病。导致脑出血的最主要因素是高血压，大约60%~70%的原发脑出血患者有高血压，目前对其发病机制尚不十分清楚。近年来，随着钙超载、毒性氧自由基、兴奋性氨基酸（EAA）兴奋毒和细胞凋亡等学说的出现，才对脑出血的损伤机制有了一定认识。这些学说同时也为脑出血的治疗提供新的方法，研究发现黄芩苷能够抑制EAA的神经毒性作用、抑制血肿周围脑组织继发性凋亡，从而对出血性脑损伤发挥很好的脑保护作用。

2.1 通过抑制兴奋性氨基酸的细胞毒性发挥对缺血性脑损伤的保护作用

兴奋性氨基酸主要是指谷氨酸（Glu）和天冬氨酸（Asp）。在生理条件下，它主要作为兴奋性突触的神经递质。脑出血损伤后，血肿压迫致局部脑组织缺氧缺血，神经细胞去极化，神经细胞和胶质细胞摄取Glu功能下降或受损，EAA大量释放，导致神经细胞渗透性改变，使 K+外流，Cl-、Na+及水内流，从而引起神经细胞急性肿胀。颜晓华等[16]的研究发现黄芩苷能减轻实验性脑血肿继发的脑水肿，在黄芩苷治疗组中大鼠脑组织Glu含量明显高于脑血肿对照组，由此推断黄芩苷对实验性脑血肿继发性脑水肿的保护作用可能与黄芩苷通过抑制EAA大量释放，同时大量增加抑制性氨基酸以拮抗兴奋性氨基酸Glu的神经毒性作用有关。随后周乾坤等[17]的研究证实黄芩苷能抑制大脑内谷氨酸（Glu）、天冬氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）等EAA的释放，保护脑出血大鼠脑神经元。最近，赵艳梅等[18]在研究脑出血后γ-氨基丁酸运载蛋白（GAT-1）和γ-氨基丁酸A受体 （GABAAR）的表达时发现黄芩苷能明显抑制GAT-1的表达、促进GABAAR表达，提示黄芩苷可能通过抑制GAT-1的表达、增加GABAAR的表达挽救受损神经元。为黄芩苷在出血性脑损伤保护机制提供新的理论基础，但在黄芩苷对脑出血损伤后脑细胞GABA、GAT-1、GABAAR表达规律，及三者之间相互影响未见研究。

2.2 通过抑制细胞凋亡来发挥对出血性脑损伤的保护作用

脑出血后血肿周边脑血流量改变是一个动态、多时相的变化过程。K.S.Butcher等[19]对脑出血患者行磁共振灌注成像检查发现，血肿周边平均通过时间较对侧延长，血流量下降，提示脑血肿周边存在低灌注。这种继发损伤与脑梗死后的半暗带表现一致，存在继发性神经元细胞死亡，其机制除了细胞坏死，还有细胞凋亡。既然黄芩苷能够抑制缺血脑损伤神经元细胞凋亡，那么同样也能够抑制脑出血周围半暗带内脑细胞凋亡。但由于目前在研究黄芩苷抑制脑细胞凋亡的动物模型多为缺血性脑损伤模型，对黄芩苷在出血性脑损伤神经元细胞凋亡的研究很少，对黄芩苷在出血性脑损伤神经元细胞凋亡的作用不十分清楚。最近，周庆博等[20]在研究黄芩苷对脑出血大鼠脑组织凝血酶受体-1（PAR-1）表达及细胞凋亡的影响时发现黄芩苷能通过抑制脑出血后脑组织PAR-1表达、减少细胞凋亡，从而减轻脑水肿症状，进而起到对脑出血后神经组织的保护。其确切信号转导通路尚未明了，可能与阻止细胞内Ca2+超载，诱导相关相关信号通路有关。

3 黄芩苷对中枢神经系统感染性脑损伤的保护作用

病原微生物侵犯中枢神经系统（CNS）的实质、被膜及血管可激活不同类型的细胞释放细胞因子,如 IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、TNF-β 和趋化因子，导致脑血管通透性增加，血脑屏障破坏而产生血管源性脑水肿，损害神经细胞，甚至导致小血管阻塞和神经细胞坏死，产生不可逆脑损伤。有效的抗生素治疗是治疗CNS感染的关键环节，但抗生素使用早期，由于细菌大量破坏释放的细菌产物可促进细胞因子或促炎性因子的大量产生及释放，进而加重局部炎症反应及血脑屏障损伤，导致脑水肿、颅内高压，从而对单纯使用抗生素治疗中枢神经系统感染提出了挑战。而黄芩苷具有很好的抗炎作用，同时作为从传统中药中提取的黄酮类单体物质，目前尚未发现有任何不良反应。陈光福等[21-23]的研究发现黄芩苷能降低CNS中白细胞数，减轻脑组织水中，但其作用机制尚不清楚。随后，刘杰波等[24-25]在研究黄芩苷对细菌脂多糖致星形胶质细胞损伤保护机制时发现黄芩苷能抑制NO的分泌，从而减轻细菌脂多糖对星形胶质细胞损伤。最近，唐勇军等[26]发现黄芩苷联合抗生素治疗能降低CNS中白细胞数、蛋白质及乳酸含量，并且可减少脑组织的含水量，明显减轻单纯抗生素治疗早期所致脑膜炎症和脑损伤的一过性加重，其机制可能是黄芩苷通过减少细菌性脑膜炎时脑内IL-1和TNF-α的产生，发挥保护脑组织和减轻继发性脑损伤的作用。

4 展望

出血性、缺血性、感染性脑损伤严重危害人类健康，具有高发病率、高复发率和高致残率的特点。因其发病机制复杂，涉及兴奋性氨基酸损伤、氧自由基学说、炎症反应以及细胞凋亡等多个方面，一直是各国研究的难点。现在临床应用的药物因存在颅内出血、脑水肿等问题，疗效并不理想。鉴于上述黄芩苷在治疗脑损伤的良好表现，通过科学的研究，对祖国中医药瑰宝的挖掘，黄芩苷有希望成为治疗脑损伤的有效药物。

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