肺癌的颅内外动静脉系统多发损害1例报道

黄岳，马欣

1 病例简介

患者为女性，40岁。因“右下肢肿胀2个月，右上下肢无力1个月，视物不清20 d”于2011年8月17日以“脑梗死”收入首都医科大学宣武医院神经内科。

患者2个月前逐渐出现右下肢持续性肿胀伴疼痛，伴有轻度干咳。1个月前突发头晕，伴视物旋转、头部轻度胀痛、语调改变、右侧肢体麻木、力弱。20 d前突发双眼视物不清，伴双眼右侧视野不全感，并于9 d前突发视物不清加重，视野不全范围扩大。于外院及本院急诊先后经“低分子肝素钙针皮下注射合并拜阿司匹林肠溶片口服”(具体用量用法不详)、“硫酸氢氯吡格雷片75 mg口服，1/d”等治疗，右下肢肿胀完全缓解，余无明显变化，遂收入院。既往体健，否认口服避孕药物及烟酒嗜好，家族中无类似疾病及遗传病史。

体检：神清，言语音调低、语速缓慢，记忆力、计算力均减退。双眼视力减退，双侧周边视野均有缺损，上部视野缺失。右侧肢体肌力Ⅴ-级，右侧指鼻试验欠稳准，右侧巴宾斯基征阳性，余神经系统检查未见异常。右下肺呼吸音低，未闻及啰音。双下肢无明显肿胀。

辅助检查：实验室检查：凝血酶原时间活动度(PT%)、纤维蛋白原(Fib)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)明显降低，数值分别为：61%、0.84 g/L、48%、43%；国际标准化比值(PT-INR)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、D二聚体(D-Dimer)明显升高，数值分别为1.39、16.5 s、21.4 s、3.70 mg/L；肿瘤相关抗原125、肿瘤相关抗原19-9、肿瘤相关抗原15-3、神经元特异性烯醇化酶、血清骨胶素CYFRA21-1明显升高，数值分别为 432.30 U/ml、 1000.00 U/ml、 102.20 U/ml、 40.21 ng/ml、9.58 ng/ml。颈动脉超声未见异常。颈静脉超声：左侧颈内静脉血栓，左侧椎静脉血栓。下肢深静脉超声：右侧股总静脉血栓形成，右侧股浅静脉血栓形成、右侧腘静脉瓣下血栓。2011年7月16日头CT：左侧额叶皮层下梗死灶(图1a)。2011年7月17日头MRI：右侧小脑半球及小脑中脚(图1b)、双侧额顶叶皮层(图1c)、皮层下(图1d)、胼胝体压部(图1e)新发脑梗死，头核磁血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)未见明显异常。2011年8月11日头MRI：右侧枕叶新发脑梗死(图2a)，右侧小脑半球及小脑中脚、左侧颞枕叶内侧、胼胝体压部、左侧丘脑、左侧脑室旁、右侧基底节、两侧额叶及半卵圆中心多发陈旧梗死(图2b、2c)。心脏彩超未见心内血栓。胸部增强CT：右肺下叶外基底段占位：肺癌(图3a)，右侧肺门区及纵隔内淋巴结增多增大(图3b，3c)、右肺中叶阻塞性肺炎，右侧少量胸腔积液(图3d)。

图1 2011年7月16日患者头部CT平扫及2011年7月17日患者头部MRI DWI轴位像

图2 2011年8月11日患者头部MRI轴位像

图3 患者胸部增强CT轴伴像

诊断：①多发性脑梗死(双侧枕叶、右侧小脑、双侧额叶及放射冠)；②多发颅内外静脉血栓形成(右下肢深静脉、左侧颈内静脉、左侧椎静脉血栓形成)；③右下肺占位：肺癌。

治疗及结果：给予低分子肝素钙注射液6000 IU皮下注射，2/d，硫酸氢氯吡格雷片75 mg口服，1/d，辛伐他汀片20 mg口服，1/d等抗凝、抗血小板聚集、调整血脂及对症治疗后，患者临床表现无明显变化，凝血功能明显改善：PT%、INR、PT、TT、Fib、D-Dimer均恢复至正常范围。

转胸科进一步检查评价肺癌分期分型：颈部淋巴结超声示双侧颈部多发淋巴结(右侧部分肿大)，右下肺肿物穿刺活检病理学结果提示非小细胞肺癌，部分呈乳头状腺癌结构，局部呈鳞状细胞癌结构，考虑为右肺下叶腺鳞癌(T1N3M0)，予卡铂方案化疗。

2 讨论

该患者急性起病，主要表现为头晕、视物不清、右侧肢体无力。头颅MRI可见多发责任性脑动脉分布区缺血病灶，并被复查MRI证实，多发脑梗死诊断明确。该患者实验室检查提示凝血功能异常，颈动脉超声及头MRA未显示动脉狭窄，缺少其他引起脑血管病的常见因素，故考虑脑梗死为凝血功能异常所致可能性大，且该患者的易栓状态处于代偿性弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)与典型DIC之间[1-4]，具体表现为多发颅内外静脉血栓形成(右下肢深静脉、左侧颈内静脉、左侧椎静脉血栓形成)。这种具有颅内外动静脉系统多发损害的情况在临床上较为少见。导致易栓状态的主要原因包括恶性肿瘤、妊娠及产褥期、FV leiden基因突变与高同型半胱氨酸血症等遗传代谢障碍、口服避孕药物等[2,5-6]。该患者病程中出现干咳，多项血清肿瘤标记物升高，胸部CT示右下肺癌，经病理证实为腺鳞癌，因此考虑该患者动静脉系统联合损害与肺癌引起的易栓状态和继发的血管损害密切相关[7]。

肺癌及其他恶性肿瘤导致易栓状态的原因或机制包括：血液高凝状态：包括肿瘤细胞合成释放组织因子、癌促凝物质、肿瘤黏蛋白、V因子受体等促凝因子；肿瘤细胞引起血小板聚集、活化；肿瘤细胞与单核-巨噬细胞的相互作用。肿瘤患者机体抗凝系统异常：抗凝血酶、PC、PS、血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)水平下降。血管壁损伤：包括肿瘤生长侵及或压迫血管壁；恶性肿瘤患者慢性缺氧损害内皮细胞；肿瘤细胞通过与血管内皮黏附，释放细胞因子、诱发机体变态反应等损伤内皮细胞[8]。研究显示，恶性肿瘤伴发的易栓状态尤以腺癌多见[1,9]。有报道指出，腺鳞癌在肿瘤伴发的指端血管综合征中所占比例高达41%[10]。腺癌所致的易栓状态与下列2个因素关系密切：①腺癌易发生血行转移，肿瘤细胞内的凝血质进入血液循环被激活，直接激活外源性凝血系统导致弥散性血管内凝血(dessiminated intiavascular coagulation,DIC)；②腺癌细胞可产生组织蛋白酶，激活机体的凝血系统后分泌粘液蛋白，引起机体变态反应，使血管内膜、心脏瓣膜的胶原及周围组织退行性变、纤维素样变和上皮细胞脱落，致该部位容易形成血栓[1,7-9]。上述易栓状态是动脉或静脉系统受到影响的主要原因。

另外，肺癌及其他恶性肿瘤引起脑动脉等血管病变的其他机制还包括：血流减慢、血液瘀滞可局部激活凝血过程并造成凝血的级联反应扩大；肿瘤手术、化疗、放疗等治疗措施可通过制动、中心静脉置管、药物及放射性物质引起血管内皮损伤和促凝物质释放等引起或加重血栓栓塞[7-8,11]。上述机制所致血管病变的临床表现形式包括：深静脉血栓、肺栓塞、游走性血栓性静脉炎、非细菌性栓塞性心内膜炎致心源性栓塞、癌栓栓塞、DIC等，因此可出现动静脉系统联合损害[8,12-14]。

本例患者肿瘤病理类型为腺鳞癌，已发生肺门、纵隔、颈部淋巴结转移，Fib、PC、PS、D-二聚体等多项凝血、抗凝、纤溶指标异常。故考虑引起血栓栓塞的机制以血液高凝状态、抗凝系统异常及血管壁损伤为主。

本病例提示：①本例患者以下肢静脉血栓症状为首发表现。恶性肿瘤尤其是肺癌可能以神经系统损害等远隔效应为首发症状[2]。约10.7%的肺癌以肺外症状为首发临床表现[12]。肺癌是最易伴发血栓栓塞的恶性肿瘤之一，4.4%的肺癌患者可出现血栓栓塞性疾病[8,15-16]。神经科医生应对患者非神经系统轻微症状体征给予重视，并常规行胸片、凝血功能、肿瘤标记物检查，以及时发现较早期肿瘤，避免漏诊。②临床上同时存在颅内外动静脉损害较为少见。本例患者除存在脑动脉性梗死外，还伴有颈内静脉、椎静脉血栓，但临床上缺乏脑静脉系统血栓形成的典型表现，提示存在易栓状态并伴下肢深静脉血栓与脑梗死时，可采用超声等检查手段对潜在的脑静脉血栓进行筛查，这对深静脉血栓形成的诊断、抗凝治疗方案的制定及疗效观察均具有重要意义。③在青年卒中病因诊断方面，如果缺乏大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉闭塞等常见脑梗死病因证据，尤其是出现动静脉系统多发损害时，应考虑其他相对少见原因引起的易栓状态、血液细胞成分异常、反常栓塞等。虽然青年人恶性肿瘤的发生率较低，但在卒中病因诊断中亦不能忽略此种情况，以避免漏诊[17]。

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