苯妥英钠血药浓度监测中的中毒影响因素分析

董超，王来成，吕冬梅(徐州医学院附属医院药剂科，江苏徐州221006)

苯妥英钠是治疗癫痫全身强直-阵挛性发作的首选药物，也用于治疗癫痫精神运动性发作、局限性发作等[1]。由于苯妥英钠是零级药动学的典型代表药物[1，2]，血药浓度与中毒浓度十分接近，个体差异明显，口服吸收慢且不规则，甚至常规剂量用药也时有中毒现象发生，患者又必须长期服药，以预防和控制癫痫发作，因此须监测血药浓度，以制定有效的个体化给药方案，从而保证治疗的安全与有效。现将近年来我院开展苯妥英钠血药浓度监测中发现的中毒案例进行总结，对引起苯妥英钠中毒的相关因素进行分析，以供临床合理用药参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2008年1月－2011年12月236例次门诊及住院患者的苯妥英钠血药浓度监测数据。其中，男性147例次、女性89例次，中毒发生率为30.51%(72/236)。癫痫患者年龄分布在2～79岁，其中男性平均(33.6±18.1)岁，女性平均(35.7±17.5)岁；病程1～16年不等。

1.2 仪器与试剂

采用荧光偏振免疫法(FPIA)，所用仪器和试剂为快速血药浓度监测仪(TDxFLx)和苯妥英钠质控品试剂盒、定标液试剂盒、检测试剂盒(均为美国雅培公司生产)。以苯妥英钠定标液试剂盒建立标准曲线，线性范围为0～4µg·mL－1，最低检测限为0.5µg·mL－1。监测的血药浓度质控误差水平＜±10%。

1.3 血样采集与测定方法

口服苯妥英钠消除半衰期(t1/2)平均为22h，但变异很大(7～42 h)，长期服用后t1/2可达15～95 h，甚至更长。体内药物浓度一般7～10 d达到稳态后，于清晨服药前抽取外周静脉血1～2 mL测定血药谷浓度，针对临床怀疑药物中毒时随时采血测定浓度。将所采血样经高速离心分离取血清150 μL置于样品杯中上机，配合苯妥英钠试剂盒，按TDxFLx设定的程序操作，测定苯妥英钠血药浓度。

2 苯妥英钠中毒诊断依据

苯妥英钠临床预防和治疗癫痫的有效血药浓度范围一般为10～20µg·mL－1，通常血药浓度低于10µg·mL－1则不能有效控制症状，高于20µg·mL－1则易发生中毒。临床中发现少部分患者超过20µg·mL－1未见毒性反应，且能有效地控制症状，考虑可能是因个体差异等原因所致。

苯妥英钠中毒症状首先表现为头晕、恶心、食欲不佳、乏力等。在神经系统主要表现为小脑及迷路系统反应，如眼球震颤、共济失调、眩晕、复视，严重时可致精神错乱甚至昏迷。急性中毒患者多见于短期内超剂量服用的情况，严重者可出现烦躁不安、呼吸急促、精神错乱、体温升高、角弓反张、大小便失禁、昏迷、血压下降等，最终患者可死于呼吸循环衰竭[3]。通常情况下苯妥英钠血药浓度与中毒症状的关系见表1。

表1 通常情况下苯妥英钠血药浓度与中毒症状的关系Tab 1Relationships of the poisoning symptoms with the blood concentration of phenytoin

3 苯妥英钠中毒影响因素分析

3.1 药物剂量

3.1.1 常规剂量有8例次常规剂量200～400mg·d－1长期(＞2年)服用，临床上亦出现了明显的中毒症状与体征，经测血药浓度范围在25～40µg·mL－1，因此苯妥英钠中毒并非完全是由于剂量过大所致。

3.1.2 剂量过大此类中毒病例所占比例最大。当给予苯妥英钠常规剂量口服，用药后患者癫痫症状仍时有发作的情况下，患者遂按医嘱或自行增加剂量，有的日剂量甚至高达600～900mg，从而出现中毒症状，经测血药浓度达40～70µg·mL－1不等。某男性患者，22岁，在400 mg·d－1剂量下对症状控制不理想，经医师同意每天增加200 mg，约2周后发作频繁且走路不稳，遂来院监测血药浓度，已达53.04µg·mL－1，建议其剂量调整为500mg·d－1，早、晚各服200mg，中午服100 mg，10 d后症状控制良好，毒性反应症状也明显减轻。苯妥英钠中毒可表现为原癫痫发作次数增多，易与临床治疗量不足相混淆。多例患者因按医嘱剂量用药疗效不明显直接加量100～300 mg·d－1不等，从而引起中毒。故调整剂量时，应注意从低剂量逐步开始，在血药浓度监测的提示下进行调整。

3.2 用药依从性

有4例次因各种原因造成漏服药物或未按间隔时间规律服药，随后加大剂量补漏服药量，或感到身体不适时自行加大药量导致血药浓度突然升高，从而引起中毒。因此，患者不能盲目增加剂量，以免产生毒副作用，必须遵从医嘱或在血药浓度监测指导下用药，养成良好的用药依从性。

3.3 药物制剂生物利用度

药物制剂可因其制造工艺不同而影响其生物利用度，如片剂的崩解度、溶解度等均可影响药物的疗效。同一药物制剂的生物利用度由于各药厂的制造工艺不同而有所不同；甚至同一药厂生产的批号不同的同一制剂，其生物利用度也可能存在较大的差异[2]。有2例次，服用相同剂量不同厂家的苯妥英钠后出现中毒症状(服用前一种时并未出现中毒症状，后来改服另一种时才出现中毒症状)。提示由于苯妥英钠的非线性动力学代谢特征，使不同剂型和不同厂家制剂之间溶解、吸收速率的差异成为突出问题，由此导致的生物利用度改变可能极大地影响稳态血药浓度，从而引起中毒。

3.4 外购药品

少数患者不堪疾病折磨，为求快速产生效果而出现“乱投医、乱用药”的情况，听从不规范的药品广告宣传误导，盲目自购药品，轻则影响治疗，重则出现中毒反应，造成严重不良后果。通过血药浓度监测，查出一些服用所谓的抗癫痫“纯中药”制剂的患者血清中分别含有苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥钠等多种西药成分，其中因苯妥英钠浓度过高而导致中毒的有3例次。

3.5 其他因素

生理状态改变(妊娠后期)、病理状态(肝、肾功能不全)、营养不良(低蛋白血症)或药物相互竞争蛋白结合而导致苯妥英钠血浆蛋白结合率降低、游离型药物比率相应增多等因素，均可能导致药物积蓄中毒。据报道[4]，氟康唑(100～800 mg·d－1)可使苯妥英钠的药-时曲线下面积(AUC)值增加72%～75%，从而导致苯妥英钠血药浓度大幅升高。

4 讨论

苯妥英钠口服易吸收，但慢且不规则，其代谢符合零级药动学模型，具非线性特征，所以当应用一定剂量药物后使肝脏代谢能力呈饱和时，即使再增加很小剂量的药物，也会造成血药浓度不成比例地升高，从而出现毒性反应[5]。其治疗的有效血药浓度一般为10～20µg·mL－1，＞20µg·mL－1时可发生眼球震颤，＞30µg·mL－1时可出现共济失调，＞40µg·mL－1时可致精神错乱等神智方面的改变，＞50µg·mL－1时可出现严重的昏睡甚至昏迷，故其应在血药浓度监测下进行剂量调整[6]。然而，血药浓度监测是判断苯妥英钠中毒的重要指标，但却不是诊断中毒的唯一指标。有的患者尽管血药浓度超过正常范围，但无中毒症状，而有的在正常范围就已出现毒性反应。因此，应用苯妥英钠须在血药浓度监测下实施个体化给药方案，必须将血药浓度测定结果同临床症状相结合及时调整方案，一旦出现中毒症状应立即停药或减少给药剂量，给予输液、利尿、碱化尿液，加速苯妥英钠排泄。因此，临床应用苯妥英钠时，在癫痫发作得到控制的情况下，应当尽量维持血药浓度在有效范围的低限，以避免或减少其不良反应的发生。

[1]耿洪业，王少华.实用治疗药物学[M].第1版.北京:人民卫生出版社，2003:520.

[2]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].第17版.北京:人民卫生出版社，2011:10-214.

[3]杨晓敏，刘高生，任建生.实用急性中毒手册[M].第1版.成都:四川科学技术出版杜，1990:396.

[4]陈昆，王睿.药物代谢酶细胞色素P4502 C9研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2004，9(6):601.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知[M].2010年版.北京:中国医药科技出版社，2011:29.

[6]Appleton RE，Gill A.Adverse events associated with intravenous phenytoin in children:a prospective study[J].Seizure，2003，12(6):369.