培美曲塞联合顺铂治疗老年中晚期非小细胞肺癌38例

阮新建，季锡清，刘 畅

(中国人民解放军北京军区总医院全军肿瘤诊治中心，北京 100700)

肺癌的发病率和死亡率均占恶性肿瘤首位，临床80%以上的肺癌为非小细胞肺癌(non－small cell lung cancer NSCLC)，约60%的晚期非小细胞肺癌患者诊断时年龄大于65岁，30%以上患者年龄大于70岁，且就诊时多为晚期，已丧失根治性手术的机会[1]，故以化疗为主的综合治疗在老年中晚期非小细胞肺癌治疗中占有重要地位。笔者从2007年2月起至2011年2月使用培美曲塞联合顺铂方案治疗老年中晚期非小细胞肺癌，取得一定疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取老年中晚期非小细胞肺癌患者38例，均经病理组织学或细胞学检查确诊;均经X线胸部摄片或CT等检查有明确客观病灶;临床分期均为ⅢB～Ⅳ期的初治和复治患者;体力状况评分均为70～90分;预期生存期均不低于3个月。均于治疗前行血常规、生化、心电图等项目检查大致正常;均未见明确化疗禁忌证;患者及家属均签署化疗知情同意书。其中男21例，女17例;年龄60～79岁，中位年龄69岁;病理分型为腺癌29例，鳞癌7例，腺鳞癌2例;临床分期为初治20例，其中Ⅲb期11例，Ⅳ期9例;复治18例，其中一线以上化疗后失败患者10例，使用分子靶向治疗药物(如吉非替尼或厄洛替尼治疗后病情进展)8例。

1.2 治疗方案

注射用培美曲塞二钠(商品名力比泰，美国礼来公司)500 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，超过10 min;使用培美曲赛二钠前7 d开始口服叶酸400 μg，每天1次，直到化疗结束后7 d;用培美曲塞二钠前1周肌肉注射维生素B121 000 μg，每3个周期应用1次;用培美曲赛二钠前1 d、当天及第2天各口服地塞米松4 mg，每天2次，以防过敏反应发生;顺铂75 mg/m2，可分为3 d静脉滴注，每21 d重复1次，每次化疗前均给予盐酸托烷司琼静脉滴注以防治恶心、呕吐等发生。患者每化疗2周期行1次疗效及不良反应评估，如控制情况好，则继续原方案治疗;如疾病进展或出现无法耐受的不良反应，则终止化疗改换其他治疗方案。所有患者均至少完成2个周期以上的化疗。

1.3 疗效和毒性反应评定标准

按2000年RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)1.0版进行疗效评价，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)，稳定(stable disease，SD)和进展(progressive disease，PD)，以 CR+PR 合计为总有效(RR)，以CR+PR+SD计算临床获益。生活质量的改善按患者体力状况评分Karnofsky(KPS)标准判定，治疗后较治疗前评分增加10分以上为提高，减少10分以上为下降，其余为稳定。毒性分级根据世界卫生组织抗肿瘤药物急性与亚急性毒性反应分度级标准评价，分成0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 临床疗效

38例患者中，CR 0例，PR13例，SD15例，PD10例，RR 为34.21%，临床获益率为73.68%。本组患者的主要症状表现为咳嗽、咯血、胸痛、胸闷、气短等，经治疗后有21例KPS评分升高，稳定9例，下降8例，提高率为55.26%。

2.2 毒副反应

全组无1例发生过敏反应，无治疗相关死亡，主要毒副反应表现为骨髓抑制和脱发，但均未达到Ⅲ或Ⅳ度，骨髓抑制经积极对症处理后不影响继续治疗。见表1。

表1 培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的毒副反应[例(%)]

3 讨论

老年肺癌患者是一个特殊的人群，且对化疗耐受性较差;由于老年人常伴有心、脑血管疾病等基础疾患，且大多数组织器官发生结构和功能变化，致使药物吸收、分布、代谢、排泄都发生变化，更增加了化疗的风险，容易发生不良反应，故化疗更需谨慎。临床研究证明，与最佳支持治疗相比，化疗可延长老年中晚期非小细胞肺癌的生存期，提高生活质量，且尚无证据表明年龄是影响化疗疗效、生存期、耐受性以及预测化疗疗效的唯一因素。如何使老年患者通过进一步化疗获得生存期的改善、生活质量的提高而达到临床受益，使寻找高效、低毒的化疗药物具有更重要意义。

培美曲塞(pemetrexed，PEM)是一类新型的抗代谢类抗肿瘤新药，作用机制是通过阻断嘌呤和嘧啶合成所需要的3种酶，即胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase，TS)、二氢叶酸还原酶(glycinamide ribonucleotide for myltransferase，DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶(dihydr ofolate reductase，GARFT)，使细胞分裂停止于S期，从而影响肿瘤细胞DNA和RNA合成，以抑制肿瘤细胞生长[2]。因其作用于与叶酸合成有关的多种酶，被称为“多靶点抗叶酸制剂”。研究显示，培美曲塞对非小细胞肺癌具有良好的抗瘤活性，用于晚期非小细胞肺癌的一线及二线治疗均取得较好疗效[3]。尤其值得注意的是，培美曲塞对骨髓的抑制发生率和严重程度，明显低于目前广泛使用的第3代化疗新药如多西他赛，是一种极具潜力的抗癌新药。Bearz等[4]在一项培美曲塞单药治疗晚期非小细胞肺癌的研究中，总结了4个大型研究机构的数据，认为培美曲塞能够提高疗效，且毒性轻微，包括较低的累积毒性和较少的不良反应。由于培美曲塞在年轻与老年肿瘤患者中的疗效相当，而老年人耐受性较好[5]，已逐渐用于老年人群的化疗。顺铂是治疗非小细胞肺癌的重要药物之一，单药有效率在16% ～20%之间[6]。因此，培美曲塞与顺铂的联合化疗方案，理论上是非小细胞肺癌治疗效果较好的方案之一。

基于患者一般情况、病理类型、KPS评分以及药物疗效、患者经济状况等因素综合考虑，用培美曲塞联合顺铂治疗老年中晚期非小细胞肺癌，多为肺腺癌，不论是初治还是经过其他治疗后的复治患者，都取得较好疗效，有效率达39.47%，临床获益率达73.68%，且 55.26%的患者治疗后 KPS提高，与 Giorgiol等[7]报道结果相似，说明培美曲塞联合顺铂治疗晚期肺癌，尤其是肺腺癌具有很好的生存优势;不良反应亦相似，主要表现为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制和脱发，其毒性反应较轻，耐受性好，无过敏反应发生，无治疗相关死亡。另外，也有学者从药物经济学角度分析，进口培美曲塞效果虽好，但所需要的成本远远高过其他中晚期肺癌的基本用药[8]，一定程度上限制了其广泛使用。

综上所述，培美曲塞联合顺铂治疗老年中晚期非小细胞肺癌作用机制独特、疗效好、安全性高、不良反应轻微、耐受性高，明显改善患者的生存质量，比较适合老年肺癌尤其是肺腺癌的化疗，值得在临床工作中进一步验证和推广。

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