AIDS/TB双重感染患者强化期抗结核治疗过程中肝功能损害的临床研究

卢祥婵 欧汝志 李雪琴 邓建宁 黄爱春 蒙光国 卢洪洲 *

（1 广西南宁市第四人民医院感染科，广西 南宁 530023；2 上海市公共卫生临床中心，上海 201508；3 复旦大学附属华山医院，上海 200040；4 复旦大学上海医学院内科学系，上海 200032）

近年来随着艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者的增多，结核病发病率亦有升高趋势。结核病是AIDS患者最常见的机会性感染之一，在AIDS患者所合并的机会性感染中，结核病占10%～40%，在AIDS死亡病例中，至少有1/3病例是由AIDS与结核病的双重感染所致。AIDS合并结核病患者的病死率远高于未合并结核病的AIDS患者及单纯结核病患者[1]。早期、规律、全程、适量、联合使用抗结核药物治疗是目前唯一有效治疗结核病的手段。但是目前所使用的大多数的抗结核药物对肝脏具有明显的损害作用，也是部分患者不能完成抗结核化疗疗程的重要原因之一。艾滋病和结核病可以互相影响，互相促进病情发展，AIDS/TB患者机体免疫力较为复杂，其抗结核治疗后发生肝功能损害的情况也有可能不同。本研究采用回顾性分析的方法，对2009年11月至2010年12月在我院住院的部分AIDS/TB双重感染患者及单纯结核病患者的临床资料进行分析，了解其发生肝功能损害的情况及其可能的影响因素，为临床诊断及治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2009年11月至2010年12月在广西南宁市第四人民医院住院的70例AIDS/TB患者作为病例组，男性56例，女性14例，年龄27～68（45.0±12.6）岁，其中肺结核32例，肺外结核26例（其中淋巴结结核18例，结核性胸膜炎2例，肠结核2例），肺结核合并肺外结核12例（其中合并淋巴结结核7例，合并结核性胸膜炎5例）。并以同期住院的98例单纯结核病患者作为对照组，男性72例，女性26例，年龄19～84（50.4±20.1）岁，其中肺结核79例，淋巴结结核11例，肺结核合并肺外结核8例（其中合并淋巴结结核1例，合并结核性胸膜炎7例）。

病例组入组条件：①ELISA检测HIV-1抗体阳性并经广西疾病预防控制中心蛋白印迹试验（WB）确证；②合并肺结核或者肺外结核（肝结核除外）；③入组前均未接受抗结核治疗和HAART，抗结核强化期未接受HAART治疗；④能按要求定期随访，并按时服用药物。AIDS的诊断符合2005年卫生部国家医药局颁布的《艾滋病诊疗指南》的诊断标准[2]。结核病的诊断标准：肺结核的诊断依据中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》[3]的诊断标准，肺外结核的诊断主要依靠病理学和细菌学检查。所有病例均未合并有慢性肝、肾疾病，在服用抗结核药物期间，均未使用其他有致肝功能损害作用的药物，且无长期酗酒史。

1.2 治疗方法

抗结核治疗方案：肺结核患者采用2HREZ/6HR，肺外结核患者采用2HREZ/10HR，H：异烟肼，R：利福平，Z：比嗪酰胺，S：链霉素，E：乙胺丁醇。每日用药剂量为：体重体质量＜50kg：H：0.3，R：0.45，E：0.75，Z：1.0；体重体质量≥50 kg：H：0. 3，R：0.6，E：1.0，Z：1.5。抗结核治疗的同时，所有患者均采用复方甘草酸苷片防治肝功能损害。根据时间顺序记录患者抗结核治疗前及开始抗结核治疗2月内后的肝功能情况。所有AIDS/TB患者抗结核治疗后均未接受HAART治疗。

1.3 肝功能损害分度标准

抗结核治疗前肝功能正常，抗结核治疗后丙氨酸氨基转氨酶（ALT）≥2倍UIN（正常值上限）或者总胆红素（TBIL）≥2倍UIN，并能排除其他原因引起的肝功能损害者，视为抗结核药物所致的肝功能损害。肝功能损害程度：2UIN≤ALT＜5UIN，TBIL正常或在2倍UIN以下者为轻度损害； 5UIN≤ALT＜10UIN或ALT＜5倍UIN，但2UIN≤TBIL＜5UIN者为中度肝损害；ALT＞5倍UIN且TBIL≥5倍UIN者为重度肝损害。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布的两样本均数比较采用秩和检验，计数资料以率表示，两样本率的比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

两组病例在年龄及性别构成比上的差异均无统计学意义（P＞0.05）。病例组中出现肝功能损害的有16例，占22.8%，其中轻度8例，中度8例，出现肝功能损害的时间为开始抗结核治疗后的7～60（中位时间15.5）d；对照组中出现肝功能损害的有12例，占12.2%，其中轻度8例，中度4例，出现肝功能损害的时间为开始抗结核治疗后的9～60（中位时间26.0）d，两组肝功能损害的发病率及损害程度比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。另外，两组肝功能损害出现的时间比较差异亦无统计学意义（u=-1.259，P=0.208）。两组病例中男性128例，出现肝功能损害25例，占19.5%，女性40例，出现肝功能损害3例，占7.5%，两组比较差异无统计学意义（χ2=3.176，P=0.075）。年龄≤50岁的有94例，出现肝功能损害18例，占19.1%，年龄＞50岁的有74例，出现肝功能损害10例，占13.5%，两组比较差异亦无统计学意义（χ2=0.947，P=0.331）。所有肝功能损害患者均表现为ALT的升高，有3例（病例组2例，对照组1例）合并有TBIL的升高出现。轻度肝功能损害患者，在加强护肝的条件下继续抗结核治疗，中、重度肝功能损害患者暂停抗结核治疗，并加强护肝等对症处理，待肝功能正常后再选用对肝功能损害作用较小的药物继续抗结核治疗。大部分患者经上述处理后2周左右肝功能能降至正常，所有患者均能完成强化期治疗，无死亡病例。见表1。

表1 病例组和对照组出现肝功能损害情况比较

3 讨 论

艾滋病和结核病能相互影响，相互促进，导致病情恶化[4]。因此，近年来AIDS/TB双重感染作为一类特殊人群受到人们的很大重视。目前认为抗结核治疗后择期抗病毒治疗，是较为有效的治疗手段，但是抗结核药物和抗病毒药物本身均有不同程度的肝脏毒性，尤其是目前常用的一线抗结核药物异烟肼、利福平、乙胺丁醇、比嗪酰胺，是最常见的导致肝功能损害的药物之一，而且联合使用利福平、比嗪酰胺患者肝功能损害的发病率较单纯使用利福平或者比嗪酰胺高许多。有研究认为，使用SHRZ 或HRZE 方案的肝功能损害发生率为10.4%，比不含RZ方案的高达10倍以上[5]。目前有关结核病抗结核治疗后肝功能损害的发病情况各地报告不一致，其发病率一般在5.3%～36.0%之间[6,7]，合并肝炎病毒感染可高达80%[8]，合并HIV感染患者可达52.5%[9]，约84.8%的肝功能损害发生在抗结核治疗强化期[10]，明显高于单纯结核病患者。Getnet Yimer等[11]对103例HIV阳性和94例HIV阴性结核病患者的研究结果提示，抗结核治疗后肝功能损害的发生与合并HIV病毒感染、同时服用其他药物及CD4+T淋巴细胞减少有明显相关性，HIV阳性患者抗结核后肝功能损害的发生率为25.2%，是HIV阴性患者的3.6倍，同时服用其他药物肝功能损害发生率为29.1%，是单使用结核药物患者的2.2倍，CD4+T淋巴细胞低下患者其发生肝功能损害的机率增加。为了提高研究的准确率，减少其他因素的干扰，减少误差，本研究中的所有患者均为病毒性肝炎检查指标阴性的患者，且AIDS患者均未接受HAART治疗，抗结核治疗期间均使用复方甘草酸苷片护肝治疗。本研究中合并艾滋病的结核病患者抗结核治疗后肝功能损害的发生率为22.8%，与Getnet Yimer等的结果基本一致，但却与黄葵等报告[9]的相差很远，分析其可能原因是本研究病例数较少，病例组所有患者均无合并有肝炎病毒感染，且均未接受HAART治疗，可能使病例组肝功能损害的发生率较低。目前普遍认为女性患者较男性患者易发生肝功能损害，但是也有研究结果[12]显示男性患者肝功能损害发生率明显高于女性患者。本研究中男、女性患者肝功能损害发生率比较无显著差异。

至今抗结核药物所致肝功能损害的具体仍不明确，一般认为其发病的可能机制为[13，14]：①毒性代谢产物的直接作用：某些药物在肝内经过代谢转化为一些毒性产物，他们与大分子物质共价结合或造成脂肪过氧化，最终导致肝细胞坏死；②毒性代谢产物与肝细胞内的大分子结合，导致肝细胞坏死，如异烟肼在肝内经过乙酰化后分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子DNA和RNA共价结合造成肝细胞坏死；③药物作为半抗原造成免疫变态反应：药物为半抗原与肝特异性蛋白结合获得抗原性，致敏T细胞产生了T杀伤细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，造成肝细胞破坏。有研究证实，变态反应在肝损害中也起一定的作用[5]，但是具体发病机制仍有待进一步的研究。对于抗结核治疗后出现肝功能损害的患者，目前普遍认为，轻度肝功能损害者，在加强护肝的条件下可以继续抗结核治疗，中、重度肝功能损害患者暂停抗结核治疗，并加强护肝等对症处理，待肝功能正常后再重新调整抗结核治疗方案。

[1]袁静,余卫业,胡毅文,等.23例艾滋病合并结核病患者的临床特点[J].中华结核和呼吸杂志,2004,27(11):767-770.

[2]卫生部国家医药局.艾滋病诊疗指南[Z].卫医发[2005]19号文.

[3]中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志,2001,24(2):70-74.

[4]Sharma SK,Mohan A,Kadhiravan T. HIV-TB co-infection:epidemiology,diagnosis and management [J]. Indian J Med Res,2005,121(5):550-567.

[5]符志军,柯曦,宗良玉.122例结核病抗结核后肝功能损害的临床分析[J].医药导报,2001,20(12):787-789.

[6]Teleman MD,Chee CB,Earnest A,et al.Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general programme conditions in Singapore[J].Int J Tuberc Lung Dis,2002,6(8):699-705.

[7]宋玉玲.抗结核治疗期间肝功能异常临床分析[J].中国使用医药,2007,2(2):35.

[8]韩惠明.抗结核药物对乙型肝炎合并肺结核患者肝功能损害的临床观察[J].药物与临床,2010,17(5):50-53.

[9]黄葵,韦一,蒙志好,等.抗结核药物对HIV阳性患者肝功能的影响[J].中国防痨杂志,2007,29(3):272-273.

[10]王钊.抗结核药物所致肝功能异常112例临床分析[J].山西医药杂志,2007,36(1):27-28.

[11]Yimer G,Aderaye G,Amogne W,et al. Anti-Tuberculosis Therapy-Induced Hepatotoxicity among Ethiopian HIV-Positive and Negative Patients [J]. PLoS One,2008,3(3):e1809.

[12]王庆枫,宋艳华,高孟秋,等.368例肺结核患者抗结核药物所致肝功能损害的临床分析[J].中国防痨杂志,2007,29(3):252-254.

[13]陈灏珠.实用内科学[M].北京:人民卫生出版社,2004:1863-1865.

[14]曾丽翔,王冬敏,李亚发.抗结核药所致药物性肝病分析[J].河北医学,2006,2(1):30.