肺大细胞神经内分泌癌临床病理分析

(天津市海河医院，天津市呼吸疾病研究所，天津 300350)

肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一类较少见原发性的肺部恶性肿瘤［1］。1999年WHO的肺及胸膜肿瘤组织学分类将LCNEC归类于大细胞癌变异型，但该瘤在组织学形态、免疫表型及生物学行为等明显有别于其他非小细胞癌。1980年1月～2010年12月，我院收治LCNEC患者10例，现对其临床及病理学特征进行分析。

1 临床资料

10例LCNEC患者中男8例，女2例，年龄42～76(59.52±7.24)岁。均有长期吸烟史。临床表现为咳嗽(90%)、咳痰(60%)、胸痛(30%)、呼吸困难(20%)、发热(10%)。胸部X线表现为结节状阴影，边界不清，可见毛刺及分叶。中央型6例，外周型4例，肿瘤直径2.5～8.5 cm，其中5例可见肺门和(或)纵隔内肿大淋巴结，1例可见胸膜侵犯。肿瘤位于右肺上叶4例、右肺中叶2例、左肺上叶3例、左下叶1例。10例均行纤维支气管镜检查，8例可见外生性肿物，另2例仅见气管狭窄、黏膜充血水肿。TNM分期分别为:T2N2M0 1例、T3N2M0 3例、T4N2M0 3例、T4N3M0 2例、T4N3M1 1例。

10例均行病理学检查，其中1例为支气管黏膜活检标本，1例为经皮肺穿刺活检标本，8例为肺叶切除标本。全部标本经4%中性甲醛固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察组织学特点，均行免疫组化法检测下列指标:细胞角蛋白广谱(CKpan)、癌胚抗原(CEA)、嗜铬素(CgA)、突触素(Syn)、神经细胞黏附分子(CD56)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、甲状腺转录因子-1(TTF-1)、表皮生长因子受体(EGFR)，所用试剂购自北京中杉生物技术有限公司，步骤按说明书进行。所有抗原均经柠檬酸(pH6.0)或EDTA(pH8.0)高压锅煮沸进行抗原修复处理。经一抗、二抗及DAB显色后，苏木精衬染，中性树胶封固。以正常一抗动物血清和缓冲液代替一抗做阴性对照，所有抗体均配有阳性对照。结果判定:每张切片先在低倍镜(100倍)下观察整体染色情况，选取10个代表区(即切片的上、下、左、右、中央各两个区域)，在高倍镜(400倍)下每区随机计数100个细胞中的阳性细胞，取其均数作为肿瘤组织阳性细胞表达水平。无阳性表达细胞为(－)，阳性细胞1%～25%为(+)，阳性细胞26% ～50%为(++)，阳性细胞＞50%为(+++)。

2 结果

8例手术患者标本呈现境界清楚的结节样肿块，均单发，其中3例侵及胸膜，直径2.5～8.5 cm，切面呈黄白色或灰褐色，伴有出血及坏死。镜下见肿瘤呈浸润性生长，边界不清，细胞丰富，常呈巢状、小梁状、片块状及栅栏状排列，并显示器官样或菊形团样结构。瘤细胞通常较大，多大于3个静止期的淋巴细胞，核质比例降低，胞质呈嗜酸性颗粒状，核多形性，染色质细或呈空泡状，核仁明显，核分裂像多见，常伴大面积坏死。相关指标检测结果见表1。随访时间4～38个月，8例已死亡，其中1 a内死亡2例，1～2 a内死亡6例;另有2例分别至今随访4、26个月健在。

表1 10例LCNEC免疫组化结果(例)

3 讨论

LCNEC是起源于支气管黏膜Kulchitzky细胞的原发性恶性肿瘤，是继类癌、非典型类癌及小细胞癌之后的第四种肺神经内分泌癌。1991年由Travis等［2］在首先提出。该瘤临床少见，发病率约为1.6% ～3.1%［3］。易发生淋巴结转移，预后较差。5年生存率为13%～57%。以中老年患者居多，男性多于女性，半数以上有长期吸烟史。LCNEC临床表现与影像学缺乏特异性，与普通肺癌鉴别困难。诊断主要依靠病理学检查。2004年WHO提出了LCNEC的组织病理学诊断标准［5］:①肿瘤具有神经内分泌肿瘤形态结构(呈器官样巢、小梁状、栅栏状、菊形团样等结构);②高核分裂比例，通常＞11个/10个高倍视野(2 mm2)，中位数70个/10个高倍视野;③坏死(通常是大区域);④肿瘤细胞大，低核质比例，染色质细或空泡状，常见核仁;⑤免疫组化一种或多种的神经内分泌标记阳性(不包括NSE)或电镜下的神经内分泌颗粒。

目前在病理诊断中常用检测神经内分泌方法，可选用特染(嗜银染色)、免疫组化及电镜。其中免疫组化方法简便、特异性与敏感性较强，利于临床推广使用。在免疫组化标记中，CgA、Syn、NSE等常呈阳性表达，一般认为，NSE敏感性较强，CgA与Syn特异性较强。CgA的表达与肿瘤分化程度呈正相关［6］，而Syn的表达阳性范围较CgA广。近几年，CD56及TTF-1被认为是很好的神经内分泌的标志物，研究结果显示CD56和TTF-1阳性比例与染色强度均高于其他三种抗体。由于TTF-1只表达肺和甲状腺，因此TTF-1还有助于鉴别肺部原发或转移性肿瘤。不同病例的肿瘤通常会表达多种不同的神经内分泌标记，因此在免疫组化抗体选择时，应多种联合。

分析本研究结果，神经内分泌相关指标表达程度可作为判断LCNEC预后的指标，表达程度越强，预后越差。

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［5］Travis WD，Brambilla E，Muller-Hermelink HK，et al.肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤病理学和遗传学［M］.孟宏宇，张建中，译.北京:人民卫生出版社，2006:13-15.

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