不同剂量氟伐他汀治疗ACS的效果及对血清MMP-1、ET-1和APN水平的影响

龙 静，王竹文，马晓花

(1东营市东营区人民医院，山东东营 257000;2东营市人民医院)

急性冠状动脉综合征(ACS)主要是由于冠脉斑块破裂、血栓形成和冠状动脉痉挛等因素导致的心肌缺血、损伤以及坏死，在该病理过程中炎症反应引起的内皮损伤、纤维组织完整性破坏以及细胞外基质降解在疾病发生、发展中起重要作用［1］。他汀类药物除具有降脂作用外，还有明显抗炎和稳定冠状动脉粥样硬化斑块的作用［2］。2010年6月～2011年12月，我们观察了不同剂量氟伐他汀治疗ACS患者的效果及对血清基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、内皮素(ET-1)和脂联素(APN)水平的影响，旨在探讨氟伐他汀防治ACS的最佳剂量及可能机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 同期收治的ACS患者90例，男54例，女36例;年龄51～74(61.5±8.5)岁。均符合美国心脏病学会(ACC)关于ACS的诊断标准［3］，临床表现为胸痛、胸闷等。按照随机数字表法将90例ACS患者分为治疗1组和治疗2组各45例，其年龄、性别构成、病情、病程、血脂、血糖、吸烟率及血压等无显著差异。排除标准:合并急慢性感染，恶性肿瘤、全身免疫性疾病或内分泌疾病;有严重肺、肝、肾、血液及其他器官功能不全;曾使用免疫抑制剂、糖皮质激素及他汀类药物。另选择健康体检者30例为对照组，男19例、女11例，年龄50～75(60.8±8.8)岁。三组一般资料具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗1组和治疗2组均根据病情给予吸氧、扩张冠状动脉、改善冠脉供血、溶栓、抗血小板凝集(口服阿司匹林、氯吡格雷)及血管紧张素转换酶抑制剂、β2受体阻滞剂等常规治疗，同时分别口服氟伐他汀40 mg/d和80 mg/d，连续4周。

1.3 临床疗效观察 疗效判定标准:24 h胸痛、胸闷次数减少80%以上或程度明显减轻为显效;24 h胸痛有缓解、次数减少50% ～80%，心电图ST段不能完全恢复至等电位线为有效;与治疗前比较症状无改善为无效;胸痛程度加重、次数增多为恶化［4］。

1.4 血清MMP-1、ET-1和APN水平检测 三组均采集空腹静脉血4 mL(其中治疗1组和治疗2组分别在治疗前和治疗4周后各采集一次)，EDTA抗凝，在离心半径7.5 cm和3 000 r/min的条件下离心分离血清，置于 －80℃冰箱保存待测。采用ELISA法测定血清MMP-1、ET-1和APN水平，试剂盒由北京晶美生物工程公司提供，严格按照说明书由专人操作。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计学处理。计量数据以±s表示，治疗前后及组间比较采用t检验，指标间关系采用Spearman等级相关分析，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗1组显效26例、有效11例、无效6例、恶化2例，总有效率(显效 +有效)为82.2%;治疗2组显效29例、有效14例、无效2例、恶化0例，总有效率为95.5%，治疗2组总有效率显著高于治疗1组(P＜0.05)。

2.2 血清MMP-1、ET-1和APN水平 治疗1组和治疗2组治疗前血清MMP-1和ET-1均显著高于对照组，APN均显著低于对照组(P均＜0.05);治疗1组和治疗2组治疗后血清MMP-1、ET-1均明显下降，APN明显升高(P均＜0.05)，尤以治疗2组为著(P＜0.05)。MMP-1、ET-1与 APN 呈显著负相关，P＜0.05(r= －0.568、－0.465)。见表1。

表1 三组血清MMP-1、ET-1和APN水平比较(±s)

表1 三组血清MMP-1、ET-1和APN水平比较(±s)

注:与对照组比较，#P ＜0.05;与同组治疗前比较，*P ＜0.05;与治疗1组治疗后比较，△P＜0.05

组别 n MMP-1(mg/L) ET-1(mg/L) APN(mg/L)治疗1组45治疗前 49.9 ± 9.9# 12.8 ±4.3# 5.2 ±1.9#治疗后 30.5 ± 6.6* 8.5 ±2.2* 10.8 ±2.9*治疗2组 45治疗前 50.1 ±10.2# 12.6 ±4.4# 5.3 ±1.8#治疗后 16.6 ± 3.6＊△ 4.2 ±1.5＊△ 14.6 ±4.6＊△对照组30 12.2 ± 2.8 2.9 ±1.1 17.1 ±6.1

3 讨论

目前研究已经证实，冠状动脉斑块的不稳定性是临床发生ACS的病理学基础;而动脉粥样硬化斑块中有大量活化的巨噬细胞、T淋巴细胞、细胞因子以及基质降解酶等炎症细胞或炎症介质，从而认为炎症与动脉粥样硬化斑块破裂、血管内皮损伤及ACS发生、发展、预后密切相关，炎症存在于ACS的整个病理过程中［5］。因此，对冠脉易损斑块给予积极有效的干预，对于预防ACS的发生、发展具有十分重要的临床意义。

ET是一种由21个氨基酸组成的多功能活性肽，在心血管中含量最高，多由血管内皮细胞合成分泌，具有广泛的生物学效应。其中ET-1生物活性最强，并因可引起血管强烈收缩、刺激血管平滑肌细胞增殖和血管重构、促进成纤维细胞有丝分裂和促进动脉粥样硬化等作用而在ACS发病机制研究中受到广泛关注［6～8］。另有研究发现，基质金属蛋白酶(MMPs)在粥样斑块脂核边缘和肩部表达明显升高，使该部位的细胞外基质降解大于合成并促进了斑块破裂，其中MMP-1可特异性分解细胞外基质。有研究发现，MMP-1阳性表达与斑块破裂之间存在显著正相关，推测MMP-1是造成动脉粥样斑块不稳定的原因之一［9］。本研究显示，ACS患者治疗前血清ET-1和MMP-1水平均显著高于对照组，血清APN水平显著低于对照组。提示ET-1和MMP-1在ACS发病机理中起重要作用。APN是由脂肪组织分泌的一种蛋白，在动脉粥样硬化发生、发展的诸多病理环节中起重要作用，可抑制内皮细胞激活、平滑肌细胞增殖及泡沫细胞形成等，进而发挥显著抗炎和抗动脉粥样硬化作用［10］。研究发现，APN水平与冠心病严重程度呈负相关，APN水平降低可增加斑块不稳定性，推测低APN血症是动脉粥样硬化发生、发展的独立危险因素［11］。本研究结果显示，ACS患者治疗前血清APN水平显著低于对照组，治疗后血清APN水平升高，MMP-1、ET-1与APN呈显著负相关。提示APN具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用。

他汀类调脂药物属于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，为胆固醇合成限速酶，过去临床上常用来降低血胆固醇水平，进而减缓粥样硬化的发展进程。近年来研究发现，他汀类药物还具有抑制血管内皮增生、改善血管内皮功能及显著抑制单核—巨噬细胞表达炎症细胞因子、MMPs等的作用;能减少炎性细胞浸润、抑制胶原蛋白降解、维持纤维帽完整，因而具有显著抗炎、修复斑块和稳定斑块的作用［12，13］。本研究显示，ACS 患者经氟伐他汀治疗后ET-1和MMP-1均明显下降，APN明显升高，尤以治疗2组为著;治疗2组总有效率显著高于治疗1组。提示氟伐他汀可通过降低血清ET-1和MMP-1水平、提高APN水平发挥抗炎、保护内皮功能和稳定斑块的作用，且其抗炎疗效具有剂量依赖性。

综上所述，氟伐他汀治疗ACS效果确切，尤以高剂量时为著;机制可能为通过调节MMP-1、ET-1、APN水平而减轻血管炎性反应和稳定粥样斑块。

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