以重症肝炎为首发症状的巨噬细胞活化综合征6例临床分析及回顾

马慧慧 钱小青 俞海国 张雅媛 李 娟 郭翼红

(南京医科大学附属南京儿童医院风湿免疫科，南京210008)

巨噬细胞活化综合征(Macrophage activation syndrome，MAS)是一型继发性噬血细胞综合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)，是风湿性疾病严重而致命的并发症。临床表现为发热，肝、脾、淋巴结大，全血细胞急剧减少、凝血障碍，严重肝功能损害及神经系统受累等多脏器病变，死亡率高。MAS尤其多见于幼年特发性关节炎全身型(Systemic-onset juvenile idiopathic arthritis，soJIA)［1，2］。收集我科自2008年7月以来6例以重症肝炎为首发症状的巨噬细胞活化综合征的患儿临床表现及实验室资料进行回顾性分析如下:

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2008年7月以来确诊巨噬细胞活化综合征且以重症肝炎为首发症状的6例患儿为研究对象，男3例，女3例，平均年龄7岁，6例均来自农村，2例院外误诊为急性肝炎。6例患儿均有幼年特发性关节炎全身型病史。

1.2 诊断标准 目前尚无统一的MAS诊断标准。参考新近 Ravelli等［3］基于流行病研究资料，提出soJIA并MAS的初步诊断指南:1、临床指标:中枢神经系统功能紊乱(包括激惹、定向障碍、乏力、头痛、惊厥及昏迷)、出血(包括紫癜、皮下出血和黏膜出血)和肝大(肋下 ≥3cm);2、实验室指标:PLT≤262×109L-1，AST ＞59 U/L，WBC≤4 ×109L-1和纤维蛋白原≤2.5 g/L;3、组织学指标:骨髓细胞学检查发现具有噬血活性的巨噬细胞或组织细胞;4、参考指标:临床表现包括发热持续不退、脾脏显著大、全身淋巴结大及不相称的关节炎改善表现;实验室指标包括贫血、ESR下降、ALT和LDH增高、黄疸、FDP阳性、高三酰甘油血症、血钠降低、清蛋白降低及高铁蛋白血症。如果患儿具备2项或以上实验室指标或者具备2项或多项临床/实验室指标即可诊断MAS，骨髓穿刺组织学病理检查仅在可疑病例时进行。

表1 6例MAS患儿发病时肝功能检查结果Tab.1 6 cases of MASin children with onset of liver function test results

2 结果

2.1 临床表现 本组均以重症肝炎为首发症状，MAS发作前均诊断幼年特发性关节炎，病程1月至6月之间，均在激素治疗减量之中，6例MAS发作时均无发热，2例有关节受累，2例有中枢神经系统功能紊乱(惊厥，昏迷)，1例伴有出血，1例伴有肺部感染，1例有呼吸衰竭行机械通气治疗，6例均伴有不同程度肝脾肿大。

2.2 实验室检查 (1)肝功能:ALT显著升高:394～5 520 U/L，AST升高:516～3 110 U/L，γ-GT升高:236～1 183 U/L，TBIL显著升高:90.5～321.20 μmol/L，DBIL 升高:64.7 ～244.60 μmol/L，T:36 ～70.4 g/L，A:26.9 ～44.6 g/L，白球比例多倒置，总胆红素升高，直接胆红素、间接胆红素双相升高，以直接胆红素升高为主。6例患儿的乙肝两对半病原学检查均为阴性。其中3例行免疫性肝炎全套阴性，4例血FQ-EBV、CMV-DNA阴性。具体肝功能情况见表1。(2)血常规:WBC:4例正常或轻度升高，2例下降;HB:3例正常，3例降低;PLT:6例均小于262×109L-1，其中3例明显下降，低于正常值。结果见表2。(3)凝血常规:FIB:6例均小于2.5 g/L，其中3例明显下降，结果见表2。(4)血沉:5例正常，1例升高。(5)血清铁蛋白:6例均有不同程度升高，范围为858.2～19 274 ng/ml，见表 2。(6)骨髓穿刺:6例均在入院时行骨髓穿刺检查，骨髓细胞形态学均提示阅片易见组织细胞及吞噬组织细胞，出院前复查均未见吞噬组织细胞。(6)腹部B超:6例患儿均有不同程度肝脾肿大，其中2例合并胆囊壁水肿，毛糙增厚，1例有双肾盂轻度分离。

表2 6例MAS患儿发病时血常规、铁蛋白及凝血常规部分数值Tab.2 6 cases the incidence of MAS in children with blood，ferritin，and the coagulation routine part of the value

2.3 并发症及预后 6例患儿经过甲基强的松龙冲击，环孢霉素A，静脉丙种球蛋白和保肝治疗后肝功能均明显好转ALT＜140 U/L，无死亡，预后良好。1例合并肺部感染。1例患儿惊厥合并中枢呼吸衰竭，行机械通气后好转出院。

3 讨论

MAS是风湿性疾病严重而致命的并发症，尤其多见于soJIA，及时诊断和处理十分必要。血清铁蛋白异常增高、血小板减少、血纤维蛋白原减少和肝功能异常是soJIA合并MAS时敏感性和特异性综合指数最高的实验室指标。骨髓和其他器官组织学检查发现具有噬血活性的非肿瘤性组织细胞增生则有助于诊断［4］。

目前认为，MAS的发病机制可能与穿孔素基因异常表达和自然杀伤细胞(NK细胞)功能紊乱导致机体内细胞因子瀑布反应有关。NK细胞在感染早期具有清除感染原(抗原)，去除引起抗原产生的刺激来源的作用。当NK细胞功能紊乱时，这种清除能力降低，进而导致抗原驱动T细胞持久激活和巨噬细胞活化因子大量产生，而致巨噬细胞过度活化引起自身损伤［5］。

Sawhney等［2］归纳 MAS特点有三点:(1)MAS临床轻重不等，轻症患儿仅表现为轻微不适，持续发热，相对血细胞下降，伴或不伴轻微凝血功能障碍，无器官肿大等;重症患儿则呈典型表现;(2)SoJIA患儿并发MAS时，WBC、HB、PIT以及 ESR可处于正常范围，但相对于基础状态(SoJIA活动时表现高WBC、PLT和ESR，轻度贫血)已明显降低，该变化利于早期诊断和干预;(3)早期强有力免疫抑制剂治疗对部分MAS有效，而原发性HLH必须进行骨髓移植治疗。

既往报告MAS病人均有发热，施虹等［6］报道的13例SoJIA并发MAS患者中持续发热占100%，熊小燕等［7］报道的9例MAS患者中均以发热为主诉起病，而我们这组病人在发现合并巨噬细胞活化综合征时均无发热，且相对于噬血细胞综合征患者早期三系下降不明显，均表现为黄疸、转氨酶明显升高，极易误诊为重症肝炎。在成人斯蒂尔病中曾有报道，肝功能损害可为本病的重要临床表现，出现在疾病的急性期，一般不会导致慢性化，但可以引起严重的肝功能损害，甚至可导致爆发性肝功能衰竭［8］。本组病例均以重症肝炎为首发症状，且发病时均无发热，易被误诊。对于重症肝炎的患儿，应综合分析，追问有无风湿性疾病的病史，尤其是有无SoJIA病史，提高对巨噬细胞活化综合征的认识，早期诊断，早期治疗。

1 Ramanan Av，Schneider R.Macrophage activation syndrom-What's in a name［J］.JRheumatol，2003;30(12):2513-2516.

2 Sawhney S，Woo P，Murray K J.Macrophage activation syndrom:A potentially fatal complication of rheumatic disordas［J］.Arch Dis Child，2001;85(5):421-426.

3 Ravelli A，Magni-Manzoni S，Pistorio A et al.Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis［J］.JPediatr，2005;146(5):589-604.

4 王宏伟，施 虹.巨噬细胞活化综合征［J］.实用儿科临床杂志，2006;21(9):519-521.

5 Grom A A.Pathogenic mechanism in macrophage activation syndrome［J］.Pediatr Rheumatol Online J，2005;3(3):184-194.

6 施 虹，王宏伟，程佩萱 et al.幼年特发性关节炎全身型并发巨噬细胞活化综合征13例临床分析［J］.中华儿科杂志，2006;44(11):812-817.

7 熊小燕，曾华松，王宏伟 et al.巨噬细胞活化综合征9例分析［J］.中华风湿病学杂志，2007;11(6):359-361.

8 Dino O，Provenzano G，Giannuoli G et al.Fulminant hepatic failure in adult onset Still’s disease［J］Rheumatol，1996;23:784-785.