淫羊藿抗骨质疏松症的研究进展

赵文昌 宋丽军 温凯航 吴劲东 李宝红

广东医学院药学院，广东 东莞 523808

淫羊藿又名仙灵脾，是多年生草本植物，包括小檗科植物淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鲜淫羊藿等，是传统的温肾阳、强筋骨中药。《本草纲目》云：淫羊藿具有“益精气、坚筋骨、实腰膝、强心力“之功效。现代药理学研究表明，淫羊藿具有多种免疫调节、影响内分泌等药理活性，尤其是其抗骨质松疏作用十分突出。淫羊藿属植物的化学成分目前报道主要有黄酮类，如淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ、去甲淫羊藿素、淫羊藿素、淫羊藿苷元3-O-α-鼠李糖苷等（结构式见图1），其次还有多糖、生物碱、木脂素类、酚苷类等[1]。已有研究表明，淫羊藿总黄酮或黄酮各单体都具有抗骨质疏松的作用，其中以淫羊藿苷作用最强，可促进成骨细胞增殖，诱导骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化[2-3]，说明其具有抗骨质松疏作用。本文对淫羊藿将近年来抗骨质疏松症的作用、临床应用及其机制研究作一综述，以期为淫羊藿进一步深入研究提供文献支持。

1 淫羊藿抗骨质疏松的主要成分

近年来，随着研究工作者对淫羊藿属植物药效成分的分离提取、物质基础等方面的不断深入研究，从国内淫羊藿属的13种植物中共分离鉴定出106种黄酮类化合物单体，是一类存在于自然界的、具有2-苯基色原酮结构的化合物，在淫羊藿体内与多种糖如Glc、Rham、Gal或xyl等以苷类或碳糖基的形式结合，以淫羊藿苷、淫羊藿苷元、3-O-α-鼠李糖苷、淫羊藿次苷、淫羊藿素等为主，其结构式见图2[4]。其中，以淫羊藿苷和淫羊藿素研究最多，是抗骨质疏松的主要成分，作用机制也十分明确，是开发成抗骨质疏松用药最具前景的单体。

图1 淫羊藿中黄酮类物质抗骨质松疏的主要成分结构式

2 淫羊藿对骨质疏松的防治作用

淫羊藿水提物能显著提高去卵巢大鼠的血清碱性磷酸酶活性，升高血清中钙的浓度，促进骨形成，增加皮质骨和骨小梁数量，表明淫羊藿水提物有抗骨质疏松的作用并能有效防止骨丢失[4]。钱卫庆等[5]发现，浓度为10 μg/L的淫羊藿苷能显著促进大鼠成骨细胞增殖，并增强其成骨活性。王建忠等[6]报道了淫羊藿提取液可预防糖皮质激素诱导的大鼠骨质疏松，能通过下调OPG/RANKL比值来促进破骨细胞形成及增强其活性，促进骨组织吸收所导致的激素性骨质疏松以及股骨头坏死。朱晓峰等[7]研究发现，淫羊藿素（0.1、1 μmol/L） 可以提高MC3T3-E1 subclone 14细胞ALP、ColⅠ、BGP和矿化结节数量（P<0.01或P<0.05），表明淫羊藿素有促分化的作用，但对细胞活力和增殖指数无明显影响，阻断雌激素受体信号后，淫羊藿素促分化作用明显下降（P<0.01）；淫羊藿素可以增强BMP-2、BMP-4的基因表达，但不影响BMP-7基因表达；阻断雌激素受体信号后，淫羊藿素促Smad 1、Smad 5、Smad 8磷酸化明显减弱；进一步阻断BMP/Smad信号可以抑制淫羊藿素促分化的作用，提示淫羊藿素可以通过雌激素受体激活BMP/Smad信号通路，进而促进MC3T3-E1 subclone 14细胞的分化。赵弼洲等[8]还发现，淫羊藿苷在一定浓度范围内可促进人牙周膜细胞增殖及骨向分化。裴玉岩等[9]研究表明，淫羊藿提取液可减慢去卵巢家兔由于雌激素的降低导致的全身骨质疏松及颌骨疏松的骨吸收进程，提示淫羊藿能选择性抑制骨质疏松骨缺损处的吸收。

3 淫羊藿对骨质疏松的作用机制

大量研究表明，淫羊藿抗骨质疏松作用的主要有效成分为黄酮类物质[10-12]，其中，又以淫羊藿苷影响骨代谢活性最强，其作用机制主要通过以下几个途径发挥作用：①提高骨保护素（OPG）的基因表达，刺激成骨细胞的增殖和分化从而促进骨形成[13]；②增加转化生成因子的生成及减少肿瘤坏死因子-α的表达，进而阻止骨髓基质中破骨细胞的生成来防止骨质丢失，达到预防骨质疏松发生的目的；③调控成骨/破骨活性的平衡，从而减少成骨细胞，减弱骨吸收；④降低破骨细胞内Ca2+浓度，使得肌动蛋白环回缩和细胞内超氧阴离子自由基减少，导致成骨细胞吸收陷窝面积减小，骨吸收量减少[14]。

除了上述作用机制以外，淫羊藿苷抗骨质疏松细胞内信号转导机制研究还发现：①通过刺激产生Smad 4基因来实现去卵巢大鼠的成骨细胞的促进作用[15]；②可能与OPG基因、核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）基因、白细胞介素-6（IL-6）、TNF-α mRNA 和 TGF-β1mRNA 等的表达有关； ③提高大鼠成骨细胞Osterix基因和增加骨桥蛋白（OPN）mRNA和Ⅰ型胶原的表达水平来增强成骨细胞的活性[16-17]；④促进实验犬骨髓基质细胞（BMSCs）增殖，加强BMSCs合成碱性磷酸酶的活性从而提高成骨能力[18]。

4 淫羊藿抗骨质疏松的临床应用

淫羊藿在临床上广泛应用于老年性骨质疏松症的防治。张昆[19]在临床病例试验中发现，加用淫羊藿能提高胰岛素和钙剂治疗糖尿病骨质疏松的疼痛缓解率，疼痛时间明显缩短，骨密度显著升高，淫羊藿与胰岛素联合应用可发挥协同作用。补骨丹胶囊是由淫羊藿、补骨脂等组成的中药复方，能有效地防止骨丢失，而且能使矿化骨质含量明显增加，临床试验患者甚至可恢复至接近正常骨密度水平[20]。丁桂芝等[21]用主要成分为淫羊藿的补肾健骨胶囊对27例骨质疏松病例治疗3个月后，能明显改善或治愈患者腰背痛、肌肉痛、关节痛等症状，骨密度有所增加，并呈上升趋势。此外，由淫羊藿等组成的密骨片、护骨合剂等对绝经后骨质疏松症的临床疗效试验中发现：密骨片能使患者全身骨痛及腰背酸痛等症状与体征明显改善，治疗效果明显优于尼尔雌醇对照组，其尺、桡骨骨矿物质含量较治疗前明显增加，明显降低空腹钙/尿肌酐，提示密骨片在降低妇女绝经后代谢性骨质丢失的同时还可在一定程度上促进骨的形成，提高骨密度；而护骨合剂的临床治疗有效率也非常高[22-23]。其他在临床上应用的含淫羊藿的药物如回骨丸、二仙肾气汤、益肾填髓汤、补肾填精方等对抑制骨丧失、改善骨质疏松症状均取得了较好疗效。

5 问题与展望

目前，以淫羊藿为主在临床上治疗骨质疏松症的中药复方占有很大比例，疗效显著。淫羊藿黄酮类物质为抗骨质疏松的有效成分，其中，淫羊藿苷作用最强，是目前研究淫羊藿的热点，其抗骨质疏松的机制、靶点尚未完全明确。

综合大量研究资料，笔者认为对于淫羊藿的研究可从以下几方面着手：①提纯分离出各有效成分单体，开发新药。②进一步深入研究淫羊藿“温肾阳、强筋骨”功效与对抗糖皮质激素和雌激素缺乏引起的骨质疏松的作用和关系，为防治激素引发的肥胖等代谢性疾病有重要的现实意义。③可与多种西药制成复方制剂，如与降糖药制成复方制剂降低糖尿病性骨质疏松的发生率；与激素制成复方制剂改善激素性骨折，对抗使用激素所产生的不良反应。④将中成药制成具有骨靶向功能的剂型，药物在骨骼系统释放，从而提高药物的选择性和专属性。

[1]李花.淫羊藿药理作用的研究现状及展望[J].现代医药卫生，2008，24（22）：3413-3414.

[2]Zhao J，Ohba S，Shinkai M，et al.Icariin induces osteogenic differentiation in vitro in a BMP-and Runx2-dependent manner [J].Biochem Biophys Res Commun，2008，369：444-448.

[3]吴涛，徐俊昌，南开辉，等.淫羊藿苷促进羊骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化[J].中国组织工程研究与临床康复，2009，13（9）：3725-3729.

[4]刘友刚，吴剑威，王威，等.淫羊霍抗骨质疏松症的研究进展[J].中国现代中药，2009，11（3）：13-15.

[5]钱卫庆，尹宏，孙海涛.不同浓度淫羊藿苷对大鼠成骨细胞增殖、分化的影响[J].中国医药导报，2011，8（36）：23-25.

[6]王建忠，高鸿雁，王坤正，等.淫羊藿对激素性股骨头坏死骨组织OPG/RANKL mRNA 表达的影响[J].南方医科大学学报，2011，31（10）：1714-1717.

[7]朱晓峰，张荣华，孙升云，等.淫羊藿素通过雌激素受体和骨形态发生蛋白信号诱导MC3T3-E1 subclone 14细胞分化[J].中国病理生理杂志，2011，27（12）：2351-2356.

[8]赵弼洲，李欣，田佳灵，等.淫羊藿苷对人牙周膜细胞增殖及骨向分化的影响[J].口腔医学研究，2011，27（11）：967-970.

[9]裴玉岩，刘继光，李凌志，等.淫羊藿对骨质疏松家兔颌骨骨缺损愈合的影响[J].黑龙江医药科学，2011，34（1）：93-94.

[10]贾晓斌，兰雪莲，陈彦，等.淫羊藿黄酮类成分抗骨质疏松作用及其机制研究进展[J].中国药房，2010，21（3）：269-270.

[11]全红，曲倩雯，郭春秋.强肾壮骨分散片制备工艺的初步研究[J].中国医药导刊，2009，11（10）：1765-1766.

[12] 赵永旗.仙藿胶囊制剂工艺研究[J].中国医药导刊，2009，11（3）：503-504，498.

[13]刘亦恒，张海英，臧洪敏，等.淫羊藿总黄酮对大鼠成骨细胞代谢调控的机制研究[J].中国中药杂志，2006，31（6）：487.

[14]Huang J，Zhang JC，Zhang TL，et al.Icariin suppresses bone resorption activity of rabbit osteoclasts in vitro [J].Chin Sci Bull，2007，52（7）：890.

[15]雪原，齐清会，王沛，等.淫羊藿苷对OVX大鼠成骨细胞Smad4 mRNA 的作用[J].天津医药，2006，34（4）：256.

[16]李淑梅，宋利格，张秀珍.淫羊藿苷对大鼠成骨细胞功能及Osterix表达的影响[J].同济大学学报：医学版，2005，26（6）：8.

[17]Xiao QB，Chen AM，Guo FJ.Effects of icariin on expression of OPN mRNA and typeⅠcollagen in rat osteoblasts in vitro [J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2005，25（6）：690.

[18]刘海江，王小平，林娟，等.淫羊藿苷和黄芪苷Ⅰ对骨髓基质细胞增殖及成骨能力的影响[J].中药材，2006，29（10）：1062.

[19]张昆.淫羊藿和胰岛素在糖尿病骨质疏松治疗中的配伍作用[J].中西医结合研究，2011，3（5）：229-231.

[20]高素强，傅得兴，张红梅，等.淫羊藿及其复方防治骨质疏松的研究进展[J].中国中药杂志，1999，24（4）：249-251.

[21]丁桂芝，周勇，李榕，等.补肾健骨胶囊治疗老年性骨质疏松症27例[J].湖北中医杂志，1995，（2）：19.

[22]周丕琪，沈霖，扬艳萍，等.密骨片治疗绝经后骨质疏松症的临床观察[J].中国中医骨伤科杂志，1997，5（1）：20.

[23]陈大蓉.中药护骨合剂防治绝经后骨质疏松症的临床观察[J].中医杂志，1994，35（6）：359.