共聚物压敏胶的链段结构对其力学性能和药物释放的调控

董岸杰，张 睿，张建华，邓联东

(天津大学化工学院，天津 300072)

经皮给药系统(transdermal drug delivery system， TDDS)具有避免肝脏的“首过效应”、血药浓度稳定、毒副作用小、疗效好和使用方便等特点，是现代药物制剂发展的方向之一[1-2]．压敏胶作为经皮给药系统中较为理想的经皮释放用胶黏剂基质，往往既要起到药物及促透剂等的载体或储库作用，还要兼具使经皮给药系统紧密地黏附于皮肤表面的压敏黏附作用，是经皮给药系统中最为关键的组成部分[3-4]．尽管如此，目前多数用于经皮给药体系的压敏胶品种都是从非药用领域引用过来的，其最初的结构设计目标只是非皮肤表面的黏附，而对皮肤黏附、药物负载、药物释放性能考虑甚少．因此，经皮给药系统用压敏胶从结构上讲并没有得到合理的优化，高分子材料的功能性没有得到很好的发挥．这限制了经皮给药制剂的快速发展．此外，高分子压敏胶的多层次性结构，比如结构单元组成、分子链长短、亲疏水性、聚集态结构等对皮肤黏附、药物负载、药物释放等也具有显著的影响[5-6]．尽管如此，目前对这种影响的系统性研究较少，导致很难获得各方面性能优良的经皮给药用压敏胶．因此，亟待开展压敏胶高分子链结构、运动性质等因素对皮肤黏附、药物负载和释放的影响的研究．

近10年来，可逆加成-断裂链转移活性自由基聚合(RAFT聚合)以其独特的性能引起了人们极大的关注[7-11]．RAFT聚合具有反应条件温和、单体适应范围广、控制活性高等优点，已成为一种合成具有特定结构和功能的高分子材料的技术手段．这也为合成具有特定多层次性结构的高分子压敏胶，从而研究高分子压敏胶的多层次性结构对皮肤黏附和药物释放的影响提供了可能．笔者通过 RAFT聚合方法，以丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸异辛酯为软单体，以丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯以及苯乙烯为硬单体，以甲基丙烯酸羟乙酯为亲水改性单体，合成了一系列不同结构的两嵌段或三嵌段共聚物压敏胶．对比分析压敏胶基质的不同链段结构对压敏胶力学性能、药物经膜释放的影响，为通过基质结构优化提高压敏胶力学性能、调控药物释放行为提供技术手段．

1 实验部分

1.1 试验原料

咔唑，化学纯，天津市光复精细化工研究所；丙烯酸甲酯(methyl acrylate，MA)、丙烯酸乙酯(ethyl acrylate，EA)、丙烯酸丁酯(butyl acrylate，BA)、丙烯酸异辛酯(2-ethylhexyl acrylate，EHA)、甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate，MMA)、苯乙烯(styrene，St)、甲基丙烯酸羟乙酯(β-hydroxyethyl methacrylate，HEMA)、二硫化碳(CS2)、无水乙醚、偶氮二异丁腈(AIBN)、铁氰化钾、钠、磷酸二氢钾和四氢呋喃等试剂为分析纯，天津大学科威公司；甲醇、乙腈，色谱纯，Fisher 化学公司；5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)，原药，北京双环化学试剂厂；布洛芬(ibuprofen，IBU)，原药，巨化集团公司制药厂．压敏胶 DUROTAK 387-2287为丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物，玻璃化温度 tg约为-27,℃，初粘力为 8号钢球，持粘力为110 min，180°剥离力 31.25 N/(25,mm)，国民淀粉化学（上海）有限公司．

1.2 RAFT试剂的合成

参见文献[12]．

1.3 聚丙烯酸酯压敏胶的合成

以CYCBD为RAFT试剂，控制嵌段聚合物压敏胶的链段组成和配比，制备具有不同结构特征的嵌段聚丙烯酸酯压敏胶，所用单体性能如表 1所示．制备过程如下：

1) 大分子 RAFT试剂的制备(MacroRAFT(M1))

将精制单体M1(BA，EHA)、RAFT试剂CYCBD和精制的引发剂AIBN加入反应器中，三者物质的量的比为 nM1∶nRAFT∶nAIBN＝2,000∶5∶1．反应体系3次通氮除氧后密封，70,℃条件下进行本体聚合反应，按不同的预定反应时间取出，液氮猝冷终止反应．所得产物于无水乙醇中洗涤沉淀，将沉淀物真空干燥，所得黄色黏稠状态胶体为分子量不同的一系列MacroRAFT(M1)试剂．

2) 二嵌段聚合物的合成(MacroRAFT(M1-M2))

按照适当的物质的量的比，将 MacroRAFT(M1)、第二单体 M2(MA，MMA，St)、引发剂 AIBN和溶剂 THF加入反应器中，反应体系 3次通氮除氧密封后 70,℃下溶液聚合．反应到预定时间后倒入无水乙醇中洗涤沉淀、真空干燥，得黄色透明胶状物．使用不同相对分子质量的 MacroRAFT(M1)，设定不同的反应时间，合成具有不同嵌段比的二嵌段聚合物样品．

3) 三嵌段聚合物的合成(M1-M2-M3)

反应瓶中加入一定量单体 M3(HEMA)、大分子RAFT试剂(MacroRAFT(M1-M2))、精制的 AIBN和溶剂THF，充分溶解后抽真空通氮除氧3次，在水浴温度 70,℃条件下进行溶液聚合，反应至预定时间后取出倒入水中浸泡，充分洗去未反应的第 3单体M3(HEMA)．用乙醇浸泡除水后将沉淀物真空干燥， 得黄色胶状物．

表1 嵌段聚合物压敏胶的单体Tab.1 Monomers for block polymeric PSA

1.4 经皮给药贴剂的制备

以疏水性药物布洛芬和亲水性药物 5-氟尿嘧啶为模型药物，将制备好的压敏胶混合物、促透剂与一定浓度的模型药物的乙醇溶液在室温下充分混合，涂在背衬材料上，然后在基材和防黏纸间压延，制备尺寸约为 5,cm×5,cm、厚度约为(750±50),µm 的贴片．随后放入 60,℃烘箱中去除乙醇，取出贴上保护膜密封待用．无特别指出的话，载药量控制在(2.5±0.25),%(质量分数)．

1.5 嵌段共聚物压敏胶的表征

1.5.1 GPC测定聚合物的相对分子质量及其分布

聚合物的相对分子质量及其多分散性系数用Agilent 1100型高效液相色谱测定．选用 PL Mixed gel C(5,μm，MW,200-3,M，300×7.5,mm)和 PL gel C(5,μm，MW4,K-400,K，300×7.5,mm)双柱串联，BI-dndc示差检测仪，柱温 30,℃，淋洗剂为 THF，流速1.0,mL/min．聚合物样品质量浓度为 2～3,mg/mL，注样量为 100,μL．

1.5.21H-NMR分析

氘代氯仿作溶剂，四甲基硅烷(TMS)作内标，在Varian Mercury Vx300型核磁测定仪上常温下测定合成物质的1H-NMR谱图．

1.5.3 压敏胶力学性能测试

制作 25,mm×200,mm×0.5,mm的压敏胶带.初黏性采用 CZY-G初黏性测试仪，按照 GB/T 4852—2002方法测试；持粘力是指胶黏制品本身的内聚力即抵抗外力作用的能力，通常用胶黏制品黏贴后的抵抗剪切蠕变能力来量度．本测试按照 GB/T 2792—1998规定在 CZY-S持黏性测试仪(济南兰光机电技术有限公司)上进行持粘力测试．180°剥离强度采用 Testometric AX万能材料试验机(英国Testometric公司)，按照GB/T2792—1995方法测试．

1.6 贴剂体外经膜释放

用羟基纤维素微孔膜(截留相对分子质量 Mn＝8,000～14,000,Da)作为释放障碍层模拟皮肤，做体外释放实验．将制备好的经皮给药贴剂贴附在羟基纤维素微孔膜表面，充分接触后用弹簧夹夹在 Franz扩散池的供应室和接受室之间，有效渗透面积为1.65,cm2．在接受室中注入 17,mL PBS，然后置于转速为 600,r/min的透皮释放仪中进行释放实验，并保持 37,℃恒温．于接受液进入接受室后一段时间取样，每次取接受液 5,mL，并补充 5,mL新鲜 PBS．用HPLC检测取出的接受液的药物浓度，检测IBU的流动相为：甲醇、乙腈和 0.05,mol/L的磷酸二氢钾水溶液的混合溶液(175∶44∶81，体积比)；检测 5-FU 的流动相为：0.05,mol/L的磷酸二氢钾水溶液和乙腈的混合溶液(99∶1，体积比))，药物累积透过量计算式为

式中：E为药物累积透过量，μg/cm2；VE为 PBS的置换体积，5,mL；V0为接受液 PBS 体积，17,mL；ρ．i、ρn分别为第i、n次置换取样时接受液中药物质量浓度，μg/mL；s为有效渗透面积，1.65,cm2；n为置换 PBS的次数．

2 结果与讨论

2.1 聚丙烯酸酯压敏胶的合成与表征

2.1.1 聚丙烯酸酯压敏胶单体的选择

制备聚丙烯酸酯压敏胶所用的单体有软单体、硬单体和功能单体 3类．一般按单体均聚物的性能及所黏结基材的结构特征选择单体的种类．而且要想得到性能优良的压敏胶，这3种单体的比例必须仔细加以控制．这里所用单体性能如表1所示．通过调节3类单体的比例可以调控聚丙烯酸酯压敏胶的力学性能和玻璃化温度tg等参数，见表2．

表2 CYCBD合成的嵌段压敏胶Tab.2 Block polymeric pressure sensitive adhesive synthesized by CYCBD

2.1.2 聚丙烯酸酯压敏胶的表征

对 RAFT聚合制备的聚丙烯酸酯压敏胶进行1H-NMR和GPC表征．

三嵌段聚丙烯酸酯压敏胶聚丙烯酸异辛酯-苯乙烯-甲基丙烯酸羟乙酯(PEHA-St-HEMA)的1H-NMR检测结果如图1所示，各个特征氢的化学位移与理论值一致．

图1 PEHA-St-HEA的1H-NMR谱图Fig.1 1H-NMR spectrum curve of PEHA-St-HEA

三嵌段聚合物PEHA-St-HEA 的GPC如图2所示，图 2中曲线仍保持单峰，计算所得各聚合物分子质量结果列于表2．在采用大分子RAFT试剂合成嵌段共聚物时，因其链转移机制，由不可逆终止生成的死聚物不具有再增长活性，以及引发剂不断分解产生的新聚合物链将不可避免产生均聚物，这2种因素均会降低 RAFT聚合中的嵌段效率，也会使嵌段物的分布指数 PDI增宽．这种影响在三嵌段聚合物的合成中更为明显，由图2可知，三嵌段聚合物PEHA-St-HEMA的GPC图中有较明显的拖尾，也使PDI显著增大．但 GPC测试的嵌段聚合物的相对分子质量分布仍呈单峰状态，这说明该 RAFT试剂可以很好地用来合成嵌段聚合物．

图2 PEHA-St-HEMA的GPC谱图Fig.2 GPC curves of PEHA-St-HEMA

采用不同单体进行 RAFT聚合能够获得不同结构的聚合物主链，这些聚合物结构和相对分子质量的变化可以影响嵌段聚合物压敏胶的力学性能．以国民淀粉 DURO-TAK 387-2287作为对比，是丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物．各种压敏胶的力学性能测试结果见表2．由表2可知通过调节嵌段聚合物压敏胶的链段组成和配比，可以使嵌段聚合物压敏胶具备比较合适的力学性能．采用不同单体进行 RAFT聚合能够在主链上获得不同结构的悬挂酯基，这些悬挂的酯基可以调节聚合物的黏性．软单体BA和EHA的玻璃化转变温度低，分子链柔性大，有利于黏结体系中2分子相互靠近并产生吸附力，提供了很好的压敏黏性，而且侧链长度的增加会增加聚合物的柔性和黏性，随着分子链整体活动性增加，形成缠绕的可能性增大，因而体系的初粘力增大．硬单体MA、MMA和St的玻璃化转变温度高，分子链刚性大，赋予胶黏剂内聚力，提高体系剥离强度．例如，在分子链中引入苯乙烯，既增加了胶黏剂的内聚力，使得持粘力明显升高，又使压敏胶成本下降，得到的胶黏剂综合性能较好．官能团单体 HEMA的引入，使得聚丙烯酸酯压敏胶的侧链上悬挂着大量的羟基，压敏胶体系内部的氢键作用明显增强，分子间氢键作用的增强又使得持粘力和剥离力增大．同时，通过合理设计丙烯酸酯类单体结构和含量，可提高聚合物分子链段的极性、无序程度，降低结晶度和玻璃化转变温度，从而改善压敏胶的抗剪强度等各种力学性能．

需要指出的是，尽管 RAFT聚合可以得到结构和相对分子质量可控的聚合物，但是由于 RAFT聚合引入了高效率的链转移试剂——RAFT试剂，通过RAFT聚合所得的聚合物的相对分子质量往往不高，这使得聚合所得的丙烯酸酯类压敏胶的力学性能不是非常理想，尤其是持粘力比较小，与国民淀粉的力学性能相差甚远．由表2中数据可知，通过RAFT聚合所得的单链段压敏胶PEHA和PBA的持粘力均不到 1,min，180°剥离也比较小．这一问题，一方面可以通过引入硬单体，如 St、MA 和 MMA 来改善，另一方面也可以通过加入改性单体来解决．例如，由表 2中数据可知，压敏胶体系中引入了亲水性较好的单体HEMA 后，它们的持粘力和 180°剥离力都得到了显著的改善，分别达到 40.3,min和 19.81,N/(25,mm).总之，可以通过合理设计，利用 RAFT聚合技术制备结构可控、性能优异的嵌段聚合物压敏胶．

2.2 药物从嵌段聚合压敏胶中的释放

前期大量研究表明，高分子压敏胶多层次结构和药物的亲疏水性质决定了药物在压敏胶基质中的分布和物理状态，因此对药物的释放行为具有显著的影响[14-16]．本文通过 RAFT 聚合技术制备了不同结构的压敏胶并选择经皮给药系统研究中最常用的疏水性药物模型布洛芬(IBU)和亲水性药物模型5-氟尿嘧啶(5-FU)，药物模型的物理化学性质如表3所示．

表3 模型药物的物理化学性质Tab.3 Physicochemical properties of model drugs

2.2.1 嵌段共聚物压敏胶对布洛芬体外经膜释放的影响

布洛芬(IBU)作为一种解热镇痛及抗炎药物，正辛醇-水分配系数为lg Ko/w＝3.94，在经皮给药研究中被广泛作为疏水性模型药物．载药量为(2.5±0.25)%的 IBU从不同结构的嵌段丙烯酸酯类共聚物压敏胶经过羟基纤维素膜的释放曲线如图3所示．

图3 嵌段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用Fig.3 Influence of different pressure sensitive adhesives on release of IBU across cellulose films

从图 3可以看出，亲水性的改性单体 HEMA 的引入导致 IBU释放速率变慢，其中布洛芬从三嵌段共聚物 PEHA-St-HEMA中的 24,h累积透过量仅为800,μg/cm2．由于结晶性药物都必须先溶解才能从基质中扩散出来，而且 IBU是一类在基质中非常容易结晶的药物，亲水性 HEMA的引入，使本来无定形态的 IBU由于局部相容性的变化而产生结晶行为，这阻碍了IBU从基质中扩散．此外，IBU的溶解度参数 δ ≈ 20.91(J/cm3)1/2，而从表 3可以看出聚丙烯酸酯类的溶解度参数和 IBU非常接近，根据相似相容原理，IBU与聚丙烯酸酯类的相容性非常好，IBU可能以分子的形态存在于聚丙烯酸酯类压敏胶中，这有利于IBU的释放．当溶解度参数较大的HEMA引入聚丙烯酸酯类体系，必将改变原来体系的溶解度参数，而最终影响IBU的释放性能．

同等条件下，IBU从带有苯乙烯嵌段的聚合物压敏胶中的释放比没有带苯乙烯嵌段释放速率要快得多．比如 IBU从 PBA-St的 24,h累积透过量为1,609,μg/cm2，而 IBU 从 PBA-MA 的 24,h累积透过量为 1,250,μg/cm2，同样的，IBU 从 PEHA-St的释放速率在所有PEHA嵌段聚合物中也是最快的．可见，压敏胶的不同结构单元对药物的释放具有很大的影响．

2.2.2 嵌段共聚物压敏胶对 5-氟尿嘧啶体外经膜释放的影响

为了进一步研究不同结构的压敏胶对药物释放的影响，选择了一种与 IBU物理化学性质相差较大的5-氟尿嘧啶(5-FU)作为模型药物．5-FU的正辛醇-水分配系数 lg Ko/w＝－0.86，微溶于水，在经皮给药研究中是一类常用的亲水性药物模型．

图4为载药量为(2.5±0.25)%的5-FU从不同结构的嵌段丙烯酸酯类共聚物压敏胶经过羟基纤维素膜的释放曲线．同侧链长度和结构的丙烯酸酯对亲水性药物的释放影响不大．此外，从图4中还可以看出，同等条件下，基质中苯乙烯链段的存在对亲水性药物5-FU的释放影响不大．而 5-FU经膜累积透过曲线表明药物 5-FU的释放主要发生在释放初期(＜10,h)．导致上述现象的原因可能是由于亲水性药物在疏水性压敏胶中兼容性较差，压敏胶内部的药物难以释放出来，释放出来的 5-FU主要是富集于压敏胶表面的药物．这一方面导致压敏胶分子链结构的变化对药物释放的影响变小，另一方面也会出现药物突释现象．尽管如此，从图4还可以看出，5-FU从三嵌段共聚物PEHASt-HEMA 中的 24,h累积透过量为 3,250,μg/cm2，而从未加 HEMA的聚合物压敏胶中的 24,h累积透过量都在 2,000,μg/cm2以下，可见，亲水性改性单体HEMA 的引入显著提高了 5-FU的释放速率．这种实验结果也可以用相似相容理论来说明，5-FU的溶解度参数σ≈62.72,(J/cm3)1/2，疏水性的丙烯酸酯类的溶解度参数σ≈20,(J/cm3)1/2，HEMA 的σ≈31.93(J/cm3)1/2．因此基质中引入极性的HEMA，改善了亲水性药物5-FU在基质中的分散状态或溶解性，亲水性的5-FU可能会倾向于聚集在HEMA链段周围，从而增加了5-FU的局部的浓度梯度，这有利于药物的扩散和释放．此外，在全疏水性的聚丙烯酸酯类压敏胶中，可能不存在有利于亲水性药物的释放途径，而亲水性链段HEMA的引入，可能会形成有利于亲水性药物扩散的亲水微区，从而促进亲水性药物在基质中的扩散速率，从而显著增加了5-FU的经膜释放速率．总之，这些结果表明可以通过引入亲水性链段来促进亲水性药物在疏水性压敏胶基质中的释放速率.

图4 嵌段共聚物压敏胶对5-氟尿嘧啶经膜释放的调控作用Fig.4 Influence of different block polymer pressure sensitive adhesives on release of 5-FU across cellulose films

3 结 语

从图4可知，5-FU从PBA和PEHA的两嵌段聚合物压敏胶释放速率相差不大，这些结果说明带有不

压敏胶的分子链段结构和组成的变化对压敏胶的力学性能、药物释放等具有显著影响．通过 RAFT聚合可以制备多嵌段聚合物，并调控聚合物的多层次结构，从而进一步调控压敏胶的力学性能和对药物释放的控制能力．研究结果表明，对于丙烯酸酯压敏胶体系，通过 RAFT聚合引入了亲水性单体 HEMA后，它们的持粘力和 180°剥离力都得到了显著改善，分别达到40.3,min和19.81,N/(25,mm)．而且，引入亲水性链段，可以提高亲水性药物在疏水性压敏胶基质中的释放速率．5-FU从含亲水性链段的三嵌段共聚物PEHA-St-HEMA中的 24,h累积透过量可以达到3,250,μg/cm2，显著高于未加亲水性链段的压敏胶．总之，可以利用 RAFT聚合调控压敏胶的结构，从而研究聚合物多层次结构对药物释放的调控作用，并由此实现压敏胶的分子设计、结构优化的目的．

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