甲氨蝶呤7.5毫克口服治疗银屑病引起多系统毒副反应一例

姚树兰，吴 严，管秀好，杨振海，林俊萍

临床资料

患者，女，53岁。主因双手足红斑、鳞屑4年，泛发全身半个月，加重3 d，于2011年4月入院。患者4年前无明显诱因双手足出现红斑、鳞屑，伴瘙痒，按寻常性银屑病间断外用糖皮质激素软膏治疗，病情控制良好。半个月前，患者染发后皮损泛发全身，伴瘙痒，自服抗组胺药（具体不详），病情无改善。3 d前病情加重，周身红斑面积较前扩大，鳞屑增多，瘙痒明显，于当地医院静脉滴注复方甘草酸苷3 d及地塞米松1 d（具体剂量不详），病情仍无改善。既往慢性肾功能不全代偿期2年，入院前肾功能示血肌酐、尿素氮正常。无银屑病家族史。体格检查未见明显异常。皮肤科检查：头皮上覆较厚白色鳞屑、头发呈束状，颜面、躯干、四肢弥漫分布大小不等红斑、斑块、丘疹，其上可见白色鳞屑，可见蜡滴现象、薄膜现象、点状出血现象，皮损受累面积约占体表面积85%。共聚焦激光扫描显微镜（皮肤CT）示 ：角化过度伴角化不全，颗粒层消失，真皮乳头延长，并伴水肿和毛细血管扩张，角质层内可见Munro微脓肿（图1），提示银屑病改变。入院后第2 d肾功能检查示血肌酐103 μmol/L(正常值53～133 μmol/L)、尿素氮5.60 mmol/L（3.20～7.10 mmol/L）；尿常规示尿蛋白（±）；血常规、肝功能、血脂、血糖、血离子等均未见异常。入院诊断：①银屑病，②慢性肾功能不全（代偿期）。

图1 银屑病患者皮损皮肤CT扫描图像

拟按即定方案给予甲氨蝶呤2.5 mg每12 h 1次，连续3次口服起始，以后每周给药，随病情变化维持或增减剂量。但患者首次服药（甲氨蝶呤累积量7.5 mg）4 h后，出现恶心、呕吐、腹泻症状，随后尿量骤减，约150 ml/24 h，双下肢渐进性肿胀（图2a）。复查肾功能示血肌酐151 μmol/L、尿素氮9.08 mmol/L；肝功能示丙氨酸转氨酶216 U/L（0～40 U/L）、天冬氨酸转氨酶228 U/L（0～40 U/L）；尿蛋白（+）。立即停服甲氨蝶呤，给予改善肾功能、保肝、对症等治疗，上述症状逐渐改善，皮损逐渐好转；12 d后，患者胃肠道反应消失，双下肢肿胀消退，尿量恢复正常，且皮肤瘙痒明显缓解，红斑呈暗红色或遗留色素沉着，鳞屑明显变薄（图2b）。复查肾功能、肝功能及尿常规各项检测指标均恢复至入院时水平。随访2个月患者原有皮损处可见红斑、暗红斑及少量色素沉着，其上无明显鳞屑，全身瘙痒症状明显缓解。即出现包括肾功能、肝功能受损在内的多系统毒副反应，较为特殊。甲氨蝶呤毒副反应的产生主要取决于药物持续时间及细胞外药物浓度。本例患者并未长期用药，应用累积量7.5 mg仅4 h后即出现上述不良反应，提示其对药物特别敏感。甲氨蝶呤最大治疗量与药物中毒量较为接近，但本例患者仅应用7.5 mg即出现药物中毒症状，分析原因可能与人体基因多态性相关的个体差异有关[4]。患者慢性肾功能不全基础疾病亦可能为药物毒副反应出现的促发因素。另外，患者在小剂量甲氨蝶呤治疗后银屑病症状快速好转，可能是由于治疗过程中肾功能受损、尿量少导致药物代谢时间延长所致。

图2 甲氨蝶呤口服治疗银屑病引起多系统毒副反应患者下肢临床表现

讨论

甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，目前仍为中重度斑块型银屑病的一线治疗药物，推荐剂量为每周7.5 mg（最小剂量）～30 mg（极量）。本例患者虽原有肾功能不全病史，但血肌酐及尿素氮尚在正常范围，属代偿期。根据银屑病甲氨蝶呤治疗指南，银屑病并发肾功能不全患者并非甲氨蝶呤治疗的绝对禁忌证，可按最小剂量进行治疗[1]。甲氨蝶呤主要的不良反应为胃肠道反应、肝功能损害、骨髓抑制及肺损伤，偶见肾损害。以往曾有大剂量或长期小剂量应用甲氨蝶呤引起肾功能受损的报道[2,3]，但未见短期小剂量应用即引起肾损害的报道。本例患者仅口服7.5 mg甲氨蝶呤

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