注射用卡络磺钠与注射用头孢他啶配伍稳定性考察

黄麟杰，庄鲁江，李 鹏，朱 军* ，郑 芳

卡络磺钠是临床上常用的止血药，具有四氢吲哚结构，临床上用于治疗上呼吸道、泌尿系统等由于毛细管通透性增加引起的出血性疾病［1-2］。头孢他啶属于半合成的第三代头孢菌素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特性。临床联用两药预防和治疗出血性感染的情况较为常见，但缺乏有关两者联用的稳定性报道，因此，笔者参照临床用药浓度，应用RP-HPLC 方法测定卡络磺钠与头孢他啶配伍后在6 h 联用的含量变化，现报道如下。

1 仪器与药品

1.1 仪器 日本岛津AEU-210 电子天平，pHS-3D型酸度计(上海雷磁精密科学仪器有限公司);戴安UltiMate 3000 高效液相色谱仪(四元低压梯度系统，DAD 检测器，变色龙色谱信息管理软件)，KQ-100DB 型超声波清洗器(昆山超声仪器有限公司)。

1.2 药品与试剂 注射用卡络磺钠(重庆余庆堂制药有限公司，批号:111201，规格:40 mg/支);注射用头孢他啶(商品名:赛之讯，海南海灵化学有限公司，批号:1110134，规格:1 g/支);注射用头孢他啶(商品名:金石，汕头金石粉针剂有限公司，批号:1108201，规格:1 g/支);卡络磺钠对照品(中国药品生物制品检定所，批号:100366-200702，规格:100 mg);头孢他啶对照品(上海将来试剂公司，批号:1098173，规格:100 mg，含量99%);0.9%氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司，批号:11120101-1);磷酸二氢钾(上海市浦东化学试剂厂，分析纯);磷酸氢二钠(武汉市江北化学试剂有限责任公司，分析纯);乙腈(天津市科密欧化学试剂有限责任公司，色谱纯);水为单位自制纯化。

2 方法与结果

2.1 色谱条件 色谱柱:phenomenex Prodigy 5u ODS3 C18(150 mm ×4.6 mm，5 μm);流动相:乙腈-磷酸缓冲盐(8∶92，磷酸缓冲盐的配制:无水磷酸二氢钾27.22 g，磷酸氢二钠42.59 g，溶于1 000 mL蒸馏水)［3］;流速:1.0 mL/min;检测波长:254 nm(头孢他啶)，363 nm(卡络磺钠);柱温:25 ℃;进样量:20 μL。

2.2 溶液的制备

2.2.1 对照品溶液 精密称取头孢他啶对照品与卡络磺钠对照品各适量，分别用流动相制成浓度为2.031 mg/mL 头孢他啶对照品溶液、0.802 mg/mL卡络磺钠对照品溶液。

2.2.2 供试品溶液 取两个不同厂家的注射用头孢他啶各1 支，分别溶解于100 mL 0.9%氯化钠注射液中，混匀，即得;另取注射用卡络磺钠1支，溶解于100 mL 0.9%氯化钠注射液中，混匀，即得。

2.2.3 配伍溶液 取两个厂家同批号的注射用头孢他啶各1 支，分别与同批号的注射用卡络磺钠平行注入两个同批号的100 mL 0.9%氯化钠溶液中，混匀，即得。

2.3 系统适用性试验 取“2.2.1”项下对照品溶液，用流动相稀释20 倍，按“2.1”项色谱条件下进样，记录色谱图。在此条件下，头孢他啶、卡络磺钠保留时间分别为3.87、5.26 min，其色谱峰理论塔板数均＞2 000，分离度＞1.5，主峰DAD 匹配度均不低于999.91，说明专属性良好(见图1)。

图1 色谱图

2.4 标准曲线的绘制 精密量取“2.2.1”项下卡络磺钠、头孢他啶对照品溶液各1、2、5、8、10 mL，分别置于100 mL 容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。在“2.1”项下进样，记录色谱图，以峰面积(Y)为纵坐标、进样量(X)为横坐标，绘制标准曲线，得卡络磺钠的标准曲线:Y卡= 1.57X卡+1.29 (r = 0.999 3，n = 5)，线性范围:8 ～80 μg/mL;同法测得头孢他啶的标准曲线:Y头=1.21X头+8.88 (r =0.999 3，n =5)，线性范围:20.3 ～203 μg/mL。卡络磺钠与头孢他啶均处于线性范围内。

2.5 精密度试验 精密吸取“2.2.1”项下对照品溶液，分别用流动相稀释20 倍，得到101.5 μg/mL头孢他啶对照品溶液、40.0 μg/mL 卡络磺钠对照品溶液。在“2.1”项下，重复进样6 次，测定峰面积，结果头孢他啶与卡络磺钠峰面积的RSD 分别为0.53%、0.64%。

2.6 重复性试验 取同一批样品，按“2.2.2”项供试液配制方法，平行制备6 份，分别用流动相稀释100、10 倍进样，记录峰面积，结果测得头孢他啶含量的RSD 分别为0.56%、1.84%;卡络磺钠含量的RSD 为0.92%。

2.7 稳定性试验 配制两个厂家的100 μg/mL头孢他啶样品溶液与40.0 μg/mL 卡络磺钠样品溶液，置于25 ℃下，分别于0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0 h 在“2.1”项下色谱条件进样，测定峰面积。结果头孢他啶与卡络磺钠峰面积RSD 分别为1.63%、1.79%、1.27%。说明头孢他啶与卡络磺钠样品溶液在4 h 内保持稳定(n=6)。

2.8 加样回收率试验 取已知含量的注射用头孢他啶与注射用卡络磺钠配伍液适量，精密加入高、中、低3 种不同浓度的头孢他啶与卡络磺钠对照品溶液适量，混匀，用流动相分别稀释10 倍，在“2.1”项色谱条件下进样测定，记录峰面积，并计算回收率，结果头孢他啶与卡络磺钠的回收率分别为99.56%、99.61%，见表1。

2.9 配伍稳定性试验

2.9.1 配伍液的制备 按“2.2.3”项操作，置于室温条件下保存。

2.9.2 外观与pH 值变化 取上述配伍溶液适量，室温条件下，在0、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0 h，用纳氏比色管观察颜色变化，测定溶液的pH 值。见表2。

2.9.3 相对百分含量变化 在上述时间间隔，取上述配伍液适量，用纯化水分别稀释100、10 倍，在“2.1”项色谱条件下测定，计算配伍液中不同厂家的头孢他啶与卡络磺钠含量，以0 h 药物含量为100%，计算各时间点相对百分含量，结果见表2、表3。

3 讨论

头孢他啶具有很强的亲水性，属于强极性物质，在色谱柱保留时间短，易被流动相洗脱;而卡络磺钠属于中等极性物质，与色谱柱固定相亲和力较强，在柱中保留时间长，之后被洗脱。笔者在等度洗脱条件下同时测定两者的含量，考虑两者的极性以及与固定相亲和力的大小，参考相关文献［4-5］，使用不同比例、乙腈-磷酸缓冲盐液进行了方法学考察，最终确定在“2.1”项下色谱条件下，头孢他啶与卡络磺钠峰形较好，理论塔板数较高，两色谱峰获得较好的分离，符合含量测定要求。

表1 回收率试验结果(n=6)

表2 注射用头孢他啶(赛之迅)与注射用卡络磺钠配伍后外观、pH 值及含量变化

表3 注射用头孢他啶(金石)与注射用卡络磺钠配伍后外观、pH 值及含量变化

由于头孢他啶(1 mg/mL)与卡络磺钠(0.4 mg/mL)的临床配伍浓度差别大，两种药物各自在254 nm、363 nm 有最大吸收，且于最大吸收波长处相互无干扰，所以，笔者采用分别用纯化水稀释100、10 倍，并在其最大吸收处测定各自含量，同时平行比较不同厂家的头孢他啶与同一卡络磺钠配伍时的含量变化。

注射用头孢他啶与注射用卡络磺钠在0.9%氯化钠注射液中配伍后，在25 ℃下，6 h 内混合液黄色澄明，未见任何颜色改变、气泡生成及肉眼可见的沉淀产生，pH 值变化范围小，不明显。采用HPLC 法同时测定配伍液中两组分的含量，在6 h内，卡络磺钠与头孢他啶均无明显变化。结果表明，注射用头孢他啶与注射用卡络磺钠在0.9%氯化钠注射液中配伍后，配伍溶液6 h 内保持稳定。

［1］ 耿书军，刘建玲，冯玉英. 肺结核咯血内科治疗对比分析［J］.中国美容医学，2011，20(2):29.

［2］ 周水根，刘放.反相高效液相色谱法测定注射用卡络磺钠注射液的含量和有关物质［J］.海峡药学，2007，19(10):34-36.

［3］ 国家药典委员会.中国药典(二部)［S］.北京:中国医药科技出版社，2011.

［4］ 黄顺旺，许龙，曹明成.HPLC 法测定卡络磺钠葡萄糖注射液中卡络磺钠的含量［J］.安徽医药，2008，12(2):120-121.

［5］ 姜红梅，郑芳，朱雪松.卡络磺钠注射液与注射用头孢西丁钠配伍的稳定性［J］.医药导报，2010，29(9):1227-1229.