96例颅内转移癌的临床特点与治疗策略分析

刘 梁 戈 伟 唐 甜 丁万军 郑永法

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集武汉大学人民医院2009年10月～2011年11月经过病理诊断为颅内转移癌患者96例，男性发病率略高于女性，分别有52例和44例，统计分析发生颅内转移的年龄在41～70岁之间，平均年龄57.8岁。疾病进展到出现脑转移症状，病程最短的只有5个月，最长20个月。另有7例发现时同时合并了多个脏器的转移，基础状况差，无法判断脑转移时间和原发癌灶的部位，未纳入研究（表1）。

表1 患者疾病进展到出现脑转移时间情况（例，%）

1.2 临床首发症状

颅内转移癌发病轻重不一，急性起病多表现为为突然发作的癫痫间、脑卒中等；慢性进行性起病症状多为进行性加重的头痛、精神障碍等（表2）。

1.3 影像学表现

本文研究中大部分颅内转移癌是多发的，左右两大脑半球颅内转移灶数目与分布区域无明显差异，在位于大脑的皮层的转移灶多表现为结节性，主要以颞叶、枕叶为主要发生部位，小脑转移病灶较少见；胃肠道部位肿瘤在颅骨的转移灶集中见于颅顶和颅底。其中在脑膜上的转移灶，多分布在硬脑膜的内面，在颅内转移时间较长的患者中也见到此类现象（表3）。

表2 患者的首发症状与原发肿瘤的关系（例，%）

表3 本组病例颅内转移灶部位与转移数目情况（例，%）

1.4 病理类型

本组患者中89例原发部位肿块均经细胞学或活体组织病理检查，HE染色确诊为恶性肿瘤（图1），后出现明显颅内压增高症状，CT扫描呈高密度或混杂密度影像。其中有19例患者因转移灶单一或较小行肿瘤切除术，对手术切除的病变及相关的组织进行全面的病理学检查，结果回报示镜下观察到肿瘤组织周边的分界不清楚，可见瘤细胞浸润血管，沿间隙长入周围已软化的脑组织中，间质可见大量纤维化，血管周围表现有瘤细胞残存（表4）。另有7例患者因为发现时已有包括脑在内的多处器官转移，家属拒绝病检未能明确原发部位。

图1 1例典型鳞癌患者的免疫组化染色（×400倍）

1.5 治疗及预后

本研究发生脑转移后临床缓解的患者6个月的生存率以及生活质量评价与处于进展的肿瘤患者差异有统计学意义，在得到较好控制的肿瘤患者中生活质量明显提高。按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST）［1］评价近期客观疗效，包括CR，PR，SD，PD，客观有效率（RR），疾病控制率（DCR）。本组中55例经过放化疗的综合治疗，达到部分缓解及以上，单纯放疗和术后单纯放疗不理想的的20例患者，进展较快，另外16例患者疗效评价为稳定，疾病进展者多为未分化癌（表5、6）。

表4 患者颅内转移性肿瘤的病理类型以及确诊方式

表5 患者不同原发肿瘤类型与治疗方式的选择（例，%）

表6 患者不同治疗方式与治疗效果评价（例，%）

2 讨 论

各部位的恶性肿瘤通过血液循环、脑脊液浸润等方式转移至颅内者称为颅内转移癌。在大规模的回顾性研究中肺癌、胃肠道癌、乳腺癌致死数和发生脑内转移数最多。发生率上不如血供丰富的器官转移多见，但因为对患者日常生存质量影响较为严重，致死率仍较高［2］。因此，提高对本病的认识，尽早确定颅内转移癌的来源，对有效地处理患者具有重要的意义。

颅内转移癌开始累及硬脑膜时，可能为局限性头痛，随着时间的延长，脑水肿加重，逐步表现为弥漫性头痛［3］。通过对本组患者的观察，体征晚于症状的出现，定位体征多数在颅高压症状数周后被发现。精神方面的改变在早期较少见，主要见于脑皮质弥漫转移者，表现为萨可夫综合征等。

脑的任何部位都可以出现转移癌病灶，研究发现在颅内主要通过动脉播散，特别是大脑中动脉在脑灰白质交界处突然变细，同时各分区的体积不同，致使幕上的颅内转移癌远远多于幕下，与本组研究中转移部位相似。颅内占位经MRI检查能确切定位，并能分析瘤体与周围组织的关系，增强后更加明显，可见到瘤体内部不均匀密度分布，伴随坏死液化改变，可能与肿瘤内部缺少血液供应，乏氧的环境有关系。脑实质占位的MRI典型表现为灰白质交界处可见占位，图像上显示的肿瘤周围低密度区为脑水肿表现，周边组织分界清楚，在T1W上信号强度较低，T2W则为高信号［4］。在脑膜上的转移病灶周边组织轻度的水肿，周围脑实质软化，依然能清楚观察到基底池和脑室壁轮廓，与该区域受肿瘤细胞侵犯浸润，血管通透性改变有一定关系。

肿瘤组织免疫组化染色显示，肺腺癌患者高表达CK7，TTF，与研究中原发灶在肺的腺癌病例对照相符合，CK7、CK20、CEA强阳性多见于原发于食管，胃的转移癌患者，而CD34、CD31的阳性表达几乎在所有的脑转移癌患者中见到阳性显像，但是S100、NSE等神经组织标记染色阴性，可以利用转移癌不联合表达和原发于胶质瘤进行鉴别［5］。在剩余的乳腺癌转移到颅内的病例中ER和PCDGF、CKH表达大多阳性，特别要强调的是，乳腺球蛋白是新近发现的隐匿性微转移灶的一种有价值的诊断标志物，我们的数据进一步证实，乳腺球蛋白是一种宝贵的起源乳腺癌转移癌的诊断标志物［6，7］。

在治疗方式的选择方面对原发肿瘤得到控制，具有单发脑转移瘤或位于可手术部位的多发脑转移瘤可考虑手术或手术结合放疗的综合治疗方式，即使是多发脑转移瘤，手术全切亦可取得与单发脑转移瘤相似的治疗效果。本研究结果中联合放疗的手术和化疗等方式均使得患者疾病控制率在80%左右，但我们要意识到这些治疗仍然是一种延缓晚期肿瘤患者生存时间的姑息疗法，由于原发肿瘤的脑转移是一种晚期症候，对于原发灶其他部位的转移也要密切监测，有文献报道只有约8%肿瘤患者可获得根治。大量的循证医学依据发现常规放射治疗目前最常使用的是全脑放疗，但是由于肿瘤中心区域乏氧状态明显，对射线的敏感度下降，使用放疗增效剂可增加缺氧细胞的含氧量，从而敏感性提高，达到较好的治疗效果。我们发现术前患者全身状况和神经功能状态与转移瘤预后有直接关系。许多回顾性研究也证明外科手术后联合全脑放疗，患者生存率明显提高，与本研究结果一致。术后复发常见于病灶部分切除者，对少于4个转移灶的患者，放射外科治疗后结合全脑放疗可显著提高颅内病灶的控制率。另外作用于不同分子水平表皮生长因子受体抑制剂，血管内皮生长因子抑制剂，等分子靶向药物需与经典化疗药物联合使用，在颅内转移瘤的治疗中作用也凸显出来，在本研究结果中也达到了较高的有效率，使得局部病灶得以控制。

与颅内转移癌患者后续生存质量的相关因素较多，因转移病灶引起的的脑疝和脑干受压往往成为患者致命的原因，因此，注意是否同时合并其它部位转移，潜伏期到发病间隔长短，是否选择联合治疗，对于我们判断预后起到重要的参考作用，有资料显示肺癌脑转移者在存活率方面远远低于相同临床分期的其他恶性肿瘤长，其中的未分化癌和腺癌较鳞癌的预后更差，如果能及时综合分析患者始发脑部症状体征，头颈部影像表现，免疫组化染色镜下特点等，找到颅内转移癌的确切证据，可以帮助我们有效的进行治疗与准确的判断疗效。

1 Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criterian solid tumours：Revised RECIST guideline（version1.1）.European Journal of Cancer，2009，45（2）：228－247.

2 王忠诚.神经外科学.武汉：湖北科学技术出版社，1998：413.

3 赵有财，李南云，周晓军，等.毛细胞型星形细胞瘤的临床病理学观察.中华病理学杂志，2008，37（9）：609－613.

4 庄 莉，毕 清，任宏轩.104例肺癌脑转移临床分析.实用肿瘤学杂志，2009，23（1）：18－21.

5 Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumors：revised RECIST guideline.Eur J Cancer，2009，45（2）：228－247.

6 陆 坚，孔样军，瞿 琴，等.肺癌脑转移的优化治疗.临床肿瘤学杂志，2008，13（11）：1022－1024.

7 张洪涛，王瑞芝，白彦灵，等.非小细胞肺癌靶区和肺剂量学研究.中华放射肿瘤学杂志，2005，14（2）：100.