脑卒中危险度与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的关系研究

刘盛国，傅应云，何正强，陈子盛，魏永莉

脑卒中危险度与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的关系研究

刘盛国，傅应云，何正强，陈子盛，魏永莉

目的 探讨脑卒中危险度与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 (OSAHS)的关系，寻找具有预测价值的指标，为准确防治OSAHS可能发生脑卒中事件提供依据。方法 对130例OSAHS患者进行Essen脑卒中风险评分，根据评分将入组OSAHS患者分为低危组、非低危组 (高危及极高危组)。分析比较两组患者相关临床指标 (性别、年龄、吸烟系数、血压、体质指数、血糖、血尿酸、动脉血气指标、肺功能指标及多导睡眠监测指标);并对差异有统计学意义的指标进行多元线性回归分析，探讨其对Essen脑卒中风险评分的影响。结果 低危组OSAHS患者年龄、吸烟系数、收缩压、血糖与非低危组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)。两组患者性别构成、体质指数、舒张压、血尿酸比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。低危组 OSAHS患者动脉血氧饱和度 (SaO2)、血二氧化碳分压(PaCO2)、肺容量 (VC)、每分钟最大通气量 (MVV)、呼气高峰流量 (PEF)、一秒用力呼气量 (FEV1)、用力肺活量 (FVC)与非低危组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)。两组患者血氧分压 (PaO2)、FEV1预计值 (%)、FVC预计值 (%)、FEV1/FVC(%)比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。低危组OSAHS患者紊乱次数、AHI、最长暂停时间、最低SaO2、SaO2＜90%占总睡眠时间百分比比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)。两组患者平均最低SaO2、不同严重度0SAHS构成比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。轻度OSAHS患者体质指数与中重度患者比较，差异有统计学意义 (P＜0.05)。两组性别构成、年龄、吸烟系数、血糖、血尿酸、Essen脑卒中危险评分及不同脑卒中危险度构成比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。以Essen脑卒中危险评分为因变量，其与多导睡眠监测指标中的SaO2＜90%占总睡眠时间百分比 (r=0.011，P=0.043)、年龄 (r=0.087，P=0.000)、吸烟系数 (r=0.001，P=0.003)、VC(r=0.265，P=0.043)均呈正相关。结论 OSAHS患者Essen脑卒中风险评分越高，低氧、睡眠呼吸暂停越明显，肺功能越差;除传统脑卒中风险因素外，OSAHS患者脑卒中发生风险与反复的低氧状态有关，VC、SaO2＜90%占总睡眠时间百分比为具有重要风险预测价值的指标。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征;卒中;Essen脑卒中风险评分;睡眠监测

脑卒中的发病率、致残率、病死率高，严重威胁人类健康，如何降低其发病率及致残率成为目前医学研究关注的焦点。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 (obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)为常见呼吸疾病，其特点是夜间气流间断受限引起慢性间歇低氧及微觉醒，可导致心脑血管疾病等严重后果，是心脑血管疾病病死率增高的主要原因。研究证实OSAHS是脑卒中的独立危险因素［1］，也是脑卒中再发的重要因素［2］。脑卒中患者中睡眠紊乱的发病率高达50%～70%，其中绝大部分为OSAHS;而OSAHS患者中脑卒中的发生率为7%［3-4］。脑卒中合并OSAHS患者的经济负担、病死率增加，而OSAHS继发脑卒中严重影响患者健康与预后［1，5-7］。但是，目前OSAHS与脑卒中的因果关系等尚未明了。因此进一步明确OSAHS与脑卒中的具体关系有助于提高认识，及早干预，防止OSAHS患者脑卒中事件的发生和发展。本研究以目前广泛认可的Essen脑卒中风险评分作为评价、预测脑卒中发生与复发风险的工具，探讨脑卒中危险度与OSAHS之间的关系，寻找风险预测指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2000年1月—2012年4月就诊于深圳市人民医院经多导睡眠监测 (PSG)检查及临床表现确诊且病史资料完整的OSAHS患者130例，诊断均符合中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的标准 (2011年修订版)［8］。排除标准:(1)严重感染;(2)严重肝、肾功能损害，入选查肝肾功能 (丙氨酸氨基转移酶高于上限1.5倍即60 U/L，血清肌酐＞135 μmol/L);(3)急性严重心力衰竭;(4)近6个月内曾行外科手术;(5)有精神神经系统病史;(6)服用镇静、安眠等神经、精神类药物;(7)严重颌面、胸廓畸形;(8)有肺叶切除史;(9)曾行OSAHS治疗。

1.2 研究方法 首先填写Essen脑卒中风险评分表［9］，包括:年龄、吸烟史、高血压史、糖尿病史、心肌梗死史、其他心脏病史 (除外心肌梗死和心房纤颤)、周围血管疾病史、短暂性脑缺血发作 (TIA)或缺血性脑卒中史等资料;根据量表评分是否≤2分，将入组患者分为低危组和非低危组 (高危及极高危组)。患者均行至少1次PSG;根据呼吸暂停和低通气指数(AHI)值划分OSAHS严重程度，5～15次/h为轻度OSAHS，＞15次/h为中重度OSAHS。同时，收集相关临床资料:一般资料，如性别、年龄、吸烟系数〔吸烟系数=吸烟年限×(平均支数/d)〕、血压、身高、体质量;生化指标，如血糖、血尿酸;动脉血气指标〔动脉血氧饱和度 (SaO2)、血二氧化碳分压 (PaCO2)、血氧分压 (PaO2)〕;肺功能指标，如肺容量 (VC)、每分钟最大通气量 (MVV)、呼气高峰流量(PEF)、一秒用力呼气量 (FEV1)、FEV1预计值 (%)、用力肺活量 (FVC)、FVC预计值 (%)、FEV1/FVC(%);PSG指标:总紊乱次数、AHI、最长暂停时间、最低SaO2、平均最低SaO2、SaO2＜90%占总睡眠时间百分比等指标。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料以 (±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态资料选用wilcoxon秩和检验;计数资料比较采用χ2检验;采用多元线性回归分析相关指标对Essen脑卒中风险评分的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 低危组与非低危组OSAHS患者一般资料及生化指标比较低危组OSAHS患者年龄、吸烟系数、收缩压、血糖与非低危组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)。两组患者性别构成、体质指数、舒张压、血尿酸比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05，见表1)。

2.2 低危组与非低危组OSAHS患者动脉血气及肺功能指标比较 低危组 OSAHS患者 SaO2、PaCO2、VC、MVV、PEF、FEV1、FVC与非低危组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)。两组患者 PaO2、FEV1预计值 (%)、FVC预计值(%)、FEV1/FVC(%)比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表 2)。

2.3 低危组与非低危组OSAHS患者PSG结果比较 低危组OSAHS患者紊乱次数、AHI、最长暂停时间、最低 SaO2、SaO2＜90%占总睡眠时间百分比与非低危组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)。两组患者平均最低SaO2、不同严重度0SAHS构成比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表3)。

2.4 轻度OSAHS与中重度OSAHS患者一般资料、生化指标、Essen脑卒中风险评分比较 轻度OSAHS患者体质指数与中重度患者比较，差异有统计学意义 (P＜0.05)。两组在性别构成、年龄、吸烟系数、血糖、血尿酸、Essen脑卒中危险评分及不同脑卒中危险度构成比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表 4)。

表1 低危组与非低危组一般资料及生化指标比较Table 1 Comparison of general information and biochemical parameters between low risk group and non-low risk group

表2 低危组与非低危组动脉血气及肺功能指标比较Table 2 Comparison of arterial blood gas and lung function indicators between low risk group and non-low risk group

注:SaO2=血氧饱和度，PaCO2=血二氧化碳分压，PaO2=血氧分压，VC=肺容量，MVV=每分钟最大通气量，PEF=呼气高峰流量，FEV1=一秒用力呼气量，FVC=用力肺活量

表3 低危组与非低危组PSG结果比较Table 3 Comparison of PSG between low risk group and non-low risk group

表4 轻度与中重度OSAHS患者基本资料及Essen脑卒中风险评分的比较Table 4 Comparison of basic information and Essen stroke risk score between mild and severe OSAHS patients

2.5 各项指标与Essen脑卒中危险评分的逐步多元线性回归分析 以Essen脑卒中危险评分为因变量，其与PSG指标中的SaO2＜90%占总睡眠时间百分比 (r=0.011，P=0.043)、年龄 (r=0.087，P=0.000)、吸 烟 系 数 (r=0.001，P=0.003)、VC(r=0.265，P=0.043)均呈正相关。

3 讨论

OSAHS与脑卒中均为目前严重影响人类健康的常见疾病。OSAHS与许多心脑血管疾病尤其是脑卒中的发生密切相关，约68%的脑卒中患者存在OSAHS［10］。OSAHS患者脑卒中发病率是无OSAHS患者的3倍，而且脑卒中与其严重度呈正相关，是轻度 OSAHS患者的 2.4倍，重度 OSAHS组患者的 3.6倍［11］。大型随访调查研究表明，校正年龄、性别、吸烟、体质指数、糖尿病、高血压等混杂因素后，OSAHS与脑卒中存在明显相关性，OSAHS是增加脑卒中风险的独立危险因素［1，10］。此外，OSAHS增加TIA及小型脑卒中史患者再发脑卒中的风险［2］。OSAHS与脑卒中的因果关系，目前尚不十分清楚。OSAHS患者反复出现低氧及高碳酸血症，机体内环境紊乱，脑卒中发生的危险增加，最终导致病残率和 (或)病死率增加。

Essen脑卒中风险评分量表作为判断脑卒中发生与复发风险的预测工具已经得到广泛认可和应用，其纳入年龄、高血压、糖尿病、吸烟、心血管疾病、外周动脉疾病、缺血性脑血管事件病史等作为评分项目，为简便易操作的9分量表，可以很好地合理预测卒中和复合心血管事件的发生，有助于患者危险分层、识别高危患者、评估预后并指导用药等［9］。

本研究以Essen脑卒中危险评分作为评价OSAHS患者脑卒中危险程度的工具，发现非低危组 (高危及极高危组)患者年龄、吸烟系数、收缩压、血糖、PaCO2等指标均高于低危组;而SaO2及肺功能指标 (VC、MVV、PEF、FEV1、FVC)均低于低危组;紊乱次数、AHI、最长暂停时间均高于低危组，最低SaO2及SaO2＜90%占总睡眠时间百分比均低于低危组。其中年龄、吸烟、血压、血糖等传统的脑卒中危险因素，均已考虑在Essen脑卒中危险评分之内。而其他上述指标均与OSAHS相关，与 Chan 等［2］及 Tosun 等［12］研究在最低 SaO2、平均SaO2、SaO2＜90%占总睡眠时间百分比指标上结论基本一致。多元回归分析提示Essen脑卒中风险评分与SaO2＜90%占总睡眠时间百分比、年龄、吸烟系数、VC均呈正相关。以上提示OSAHS患者Essen脑卒中风险评分越高，低氧、睡眠呼吸暂停症状越明显，肺功能越差;除传统脑卒中风险因素外，OSAHS患者脑卒中发生风险与反复的低氧状态有关，VC、SaO2＜90%占总睡眠时间百分比为具有重要风险预测价值指标。同时，本研究以AHI值高低将入选患者分为轻度OSAHS组及中重度OSAHS组并进行分析发现，与轻度OSAHS患者相比，中重度OSAHS患者体质指数更高，间接说明OSAHS严重度与肥胖程度有关;但在性别构成、年龄、吸烟系数、血糖、血尿酸、Essen脑卒中危险评分、不同脑卒中危险度构成等方面无差异，虽然两组Essen脑卒中风险评分无差异，但仍可发现中重度OSAHS患者略高于轻度OSAHS患者，可能与入选样本量少有关，也可能提示脑卒中危险与OSAHS的AHI关系不大，本研究的多元回归亦表明PSG监测指标中SaO2＜90%占总睡眠时间百分比对Essen脑卒中风险评分影响最大。

OSAHS增加脑卒中风险的主要机制:OSAHS睡眠时严重的间断性低通气、CO2潴留等破坏正常结构自律性，造成血流动力学异常，引起一系列生理病理改变，包括交感神经兴奋过度、炎性通路选择性激活、内皮功能紊乱、代谢功能失调、血小板和凝血功能异常。这些病理改变均与脑卒中发生密切相关［13］。具体如下:(1)低氧、高碳酸血症和觉醒状态反复刺激使交感神经过度兴奋，释放儿茶酚胺，血压升高，同时心脏后负荷增加及心肌耗氧量增加，很容易引发心肌缺血和心律失常。高血压及心律失常均能增加脑卒中发病率。(2)低氧激活细胞产生炎性反应中起核心作用的核转录因子κB(NF-κB)，它可促进与动脉粥样硬化密切相关的肿瘤坏死因子α(TNT-α)、白介素 (IL)-6、IL-8等分泌增加，而动脉粥样硬化被认为是缺血性脑卒中的病理基础。 (3)OSAHS患者的血管内皮细胞功能失调，合成一氧化氮 (NO)减少，使NO舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板凝集及其释放活性物质、抑制血管痉挛及血栓形成的作用减弱;相反内皮素 (ET)水平上升，收缩血管;NO/ET失衡导致脑卒中发生。(4)OSAHS时代谢功能失调 (特别是胰岛素抵抗及血脂代谢异常)，其作为独立危险因素使脑卒中发病率增高。(5)OSAHS患者血小板激活、血小板聚集;低氧血症可产生缺氧诱导因子，促进红细胞生成素分泌，导致红细胞数增加，血液黏稠度及纤维蛋白原升高;同时，D二聚体水平增高，且与夜间低氧血症相关，血液处于高凝状态，增加脑卒中潜在风险。(6)最新研究认为:OSAHS患者觉醒状态出现大脑自动调节功能受损是脑卒中发生的潜在机制［14］。而脑卒中患者中，OSAHS发病率比非脑卒中患者高的机制目前国内外认为:主要由于脑卒中后脑部特定部位受损，其功能失调，影响上气道及其周围肌群，表现为吞咽困难、饮水呛咳、伸舌异常等，使上气道阻塞或阻塞加剧。

本研究未发现非低危组与低危组患者在血尿酸、PaO2、FEV1预计值 (%)、FVC预计值 (%)、FEV1/FVC(%)等方面存在差异，可能与样本量少有关，需进一步研究探讨。

志谢:感谢深圳市人民医院病案室工作人员对查阅病历的无私帮助!

1 孔德磊，康健，王玮，等.不同性别睡眠呼吸暂停低通气综合征患者日间嗜睡与睡眠质量分析研究 ［J］.中国全科医学，2010，13(8):2464.

2 Chan W，Coutts SB，Hanly P.Sleep apnea in patients with transient ischemic attack and minor stroke:opportunity for risk reduction of recurrent stroke?［J］.Stroke，2010，41(12):2973-2975.

3 Hermann DM，Bassetti CL.Sleep Apnea and Other Sleep-Wake Disorders in Stroke ［J］.Curr Treat Options Neurol，2003，5(3):241-249.

4 Schulz R，Olschewski H，Grimminger F，et al.Prevalence of stroke and transitory ischemic attacks in obstructive sleep apnea:a retrospective analysis of 187 consecutive patients［J］.Pneumologie，2000，54(12):575-579.

5 Brown DL，Chervin RD，Hickenbottom SL，et al.Screening for obstructive sleep apnea in stroke patients:a cost-effectiveness analysis［J］.Stroke，2005，36(6):1291-1293.

6 Mansukhani MP，Bellolio MF，Kolla BP，et al.Worse outcome after stroke in patients with obstructive sleep apnea:an observational cohort study ［J］.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2011，20(5):401-405.

7 Kaneko Y，Hajek VE，Zivanovic V.Relationship of sleep apnea to functional capacity and length of hospitalization following stroke［J］.Sleep，2003，26(3):293-297.

8 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南 (2011年修订版) ［J］.中华结核和呼吸杂志，2012，35(1):9-12.

9 CAPRIE Steering Committee.A randomized，blinded trail of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events(CAPRIE).CAPRIE Steering Committee ［J］.Lancet，1996，348(9038):1329-1339.

10 Yaggi HK，Concato J，Kernan WN，et al.Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death ［J］.N Engl J Med，2005，353(19):2034-2041.

11 Calvin AD，Somers VK.Obstructive sleep apnea and risk of stroke:time for a trial［J］.Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2009，6(2):90-91.

12 Tosun A，Köktürk O，Karata GK，et al.Obstructive sleep apnea in ischemic stroke patients［J］.Clinics，2008，63(5):625-630.

13 吴波娜，刘文华，徐格林，等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与脑血管病的关系研究进展 ［J］.中华老年心脑血管病杂志，2010，12(2):188-191.

14 Tsivgoulis G，Alexandro AV.Cerebral autoregulation impairment during wakefulness in obstructive sleep apnea syndrome is a potential mechanism increasing stroke risk ［J］.European Journal of Neurology，2009，16(3):283-284.

Relationship between Stroke Risk and Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

LIU Sheng-guo，FU Ying-yun，HE Zheng-qiang，et al.Department of Respiratory Medicine，the Second Affiliated Hospital of Jinan University，Shenzhen 518020，China

ObjectiveTo investigate the relationship between the risk of stroke and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS)and to find predictive factors to provide evidence for the prevention and treatment of stroke that may occur in OSAHS patients.Methods 130 OSAHS patients were divided into low risk group and non-low risk group(high risk group and extremely high risk group)according to Essen Stroke Risk Score.Clinical indexes(gender，age，smoking coefficient，blood pressure，body mass index，blood glucose，blood uric acid，arterial blood gases，lung function index and polysomnography indexes)were analyzed and compared between the two groups.Multiple linear regression analysis was performed on indexes with statistical significance to discuss their influence on Essen Stroke Risk Score.ResultsThe age，smoking coefficient，systolic pressure and blood glucose between the low risk group and non-risk group showed statistically significant differences(P＜0.05).While the sex composition，body mass index，diastolic blood pressure and blood uric acid showed no statistically significant differences between the two groups(P ＞0.05).The SaO2，PaCO2，VC，MVV，PEF，FEV1and FVC between the low risk group and non-low risk group showed statistically significant differences(P ＜0.05).While the PaO2，FEV1predicted value(%)，FVC predicted value(%)and FEV1/FVC(%)between the two groups showed no statistically significant differences(P ＞0.05).The frequency of total disorder，AHI，apnea time，lowest SaO2and the percentage of SaO2＜90%accounting for the total sleep time showed statistically significant differences(P ＜0.05).The mean lowest SaO2and composition of different levels of OSAHS showed no statistically significant differences between low risk group and non-low risk group(P ＞0.05).The body mass index showed statistically significant difference between mild OSAHS patients and moderate to severe OSAHS patients(P ＜0.05).But the two groups showed no statistically significant differences in sex composition，age，smoking coefficient，blood glucose，blood uric acid，Essen stroke risk score and composition of different levels of OSAHS(P ＞0.05).Multiple linear regression analysis showed that Essen stroke risk score was positively correlated with SaO2＜90%accounting for the total sleep time(r=0.011，P=0.043)，age(r=0.087，P=0.000)，smoking coefficient(r=0.001，P=0.003)and VC(r=0.265，P=0.043).ConclusionThe higher the Essen stroke risk score is，the more obvious the hypoxia and apnea and the worse the lung function will be.The incidence of stoke in OSAHS patients was related to the repeated hypoxia.VC and the percentage of SaO2＜90%accounting for the total sleep time is of great value in predicting the risk.

Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome;Stroke;Essen stroke risk score;Polysomnography

【编者按】阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征是一种发病率高且具有潜在危险性的慢性睡眠呼吸疾病，可导致心、脑、肺血管并发症。本期“专题研究”分析了脑卒中危险度与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征之间的关系，以期寻找脑卒中发生与复发风险的预测指标;探讨了顽固性高血压与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关性，旨在早期控制血压以便降低心脑血管事件发生及改善预后;总结了阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清高敏C反应蛋白检测的临床意义，可初步评估阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及其病情程度，为临床提供指导意见。

R 743 R 56

A

1007-9572(2012)10-3325-05

10.3969/j.issn.1007-9572.2012.10.040

518020广东省深圳市，暨南大学第二临床学院深圳市人民医院呼吸内科

傅应云，518020广东省深圳市，暨南大学第二临床学院深圳市人民医院呼吸内科;

E-mail:fuyingyun2006@yahoo.com.cn

2012-06-22;

2012-09-18)

(本文编辑:张小龙)