以索拉非尼为基础治疗晚期肝细胞癌的疗效和不良反应临床观察

苑珩珩 白玉贤 张婷婷 黄鹏

哈尔滨医科大学附属第三医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150040

原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位［1］。原发性肝癌在我国高发，我国发病人数约占全球的55%，在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。既往有手术、TACE、射频消融、中药、免疫等治疗方法。SHARP和ORIENTAL 2个Ⅲ期试验证实，多激酶抑制剂索拉非尼组较安慰剂组在无进展生存期(progress free survival，PFS)、疾病进展时间(time to progression，TTP)和总生存期(overall survival，OS)等方面显示明显的风险比(HR)优势［2-3］。本研究回顾性分析晚期肝细胞癌患者给予索拉非尼单用或联合TACE治疗观察患者的疗效和不良反应。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2009年3月—2011年1月在本院治疗和申请中华慈善总会援赠项目的30例晚期肝细胞癌患者，给予口服索拉非尼单用或联合TACE治疗，患者用药2个月后进行观察。患者的一般资料见表1。入选标准：⑴不适合手术或局部治疗，手术或局部治疗后疾病进展的晚期肝细胞癌；⑵至少有1个可测量的未治疗病灶(螺旋CT扫描≥10 mm)；⑶ECOG体力状况评分0～2；⑷预期寿命至少12周的受试者；⑸能够接受治疗和随访。

1.2 方法

索拉非尼起始剂量均为每次400 mg，每日2次口服，如果发生不可耐受的不良反应，减量至每次400 mg，每日1次口服，若仍不可耐受，则再减量至400 mg，隔日1次口服，仍需减量或中断用药的患者退出本研究。20例患者在服用索拉非尼的基础上联合TACE治疗。

表 1 患者基本情况Tab.1 Basic conditions of patients

1.3 观察指标

按RECIST 1.0标准，每2个月评价疗效，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。观察临床获益率(clinical benefit rate，CBR)、随访中位至疾病进展时间(time to progress，TTP)和总生存期(overall survival，OS)，观察不良反应。

1.4 统计学处理

所有分析用SPSS 16.0统计软件操作。单变量分析用χ2检验、Fisher’s精确检验和秩和检验。生存分析用Kaplan-Meier法，不同分组之间的比较用log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效

随访至2011年10月1日，30例患者中28例接受规律随访，随访率达93.3%。其中PR 3例，SD 16例，PD 11例，CBR为63.3%，其中10例单用索拉非尼组PR 1例，SD 5例，PD 4例，CBR为60.0%；20例联合治疗组PR 2例，SD 11例，PD 7例，CBR为65.0%。患者生存期为3个月的共27例(90%)，6个月为24例(80%)，9个月为21例(70%)，生存期达1年以上的9例(30%)，全组中位TTP为7个月，中位OS为9个月。在索拉非尼治疗基础上有20例患者加1～9次TACE治疗，联合组患者TTP为7个月，OS为14个月，单用索拉非尼组患者TTP为6个月，OS为9个月，根据 Kaplan-Meier法进行生存分析检验，差异无统计学意义(P=0.067 2和0.058 9，图1)。(表2)。两组患者不良反应经χ2检验，差异无统计学意义。其中1例3度手足皮肤反应患者给予减量，减量方案按照SHARP试验进行，首先减量为400 mg，每日1次，1周后仍不能耐受再减量为400 mg，隔日1次，减量2周后患者不良反应恢复至2度，给予原剂量口服可耐受；6例3度腹泻患者，2例患者未减量，继续服用同时给予黄连素 0.2 g，每日3次，口服；思密达1袋，每日3次，口服，治疗后3～5天腹泻可降至1～2度，在病程中反复出现3度腹泻，给予对症治疗有效，未减量，4例给予减量后腹泻减轻；3例3度高血压患者未减量，给予调整降压药物血压降至1～2度；1例患者出现高胆红素血症，不良反应3级，考虑可能与索拉非尼相关，停药1周，给予注射用复方甘草酸单胺160 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，每日1次，静脉滴注，还原性谷胱甘肽注射液1 800 mg+5%葡萄糖注射液100 mL，每日1次，静脉滴注；1周后胆红素下降至不良反应2级，继续原剂量口服未再出现3级不良反应。

表 2 单用索拉非尼组与联合TACE组患者不良反应情况Tab.2 Adverse reactions of patients receiving sorafenib alone and sorafenib in combination with TACE

2.2 不良反应

患者用药1～2周开始出现不良反应，其中手足皮肤反应23例，腹泻24例，高血压14例，乏力24例，脱发9例，出现3度不良反应10例

患者中有1例声音嘶哑，该不良反应在SHARP和ORIENTAL中均未有报道，患者胸部CT未见纵隔淋巴结肿大，排除压迫喉返神经可能，喉镜未见声带异常，既往无咽炎病史，考虑可能与服用索拉非尼相关。1例关节痛，1例口腔黏膜溃疡，对症治疗后好转，30例患者均未因不良反应退出治疗。

3 讨 论

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率有增高趋势，预后差。分子靶向治疗为原发性肝癌的治疗提供了新的思路。索拉非尼是一种口服的多靶点的多激酶抑制剂，能通过抑制丝氨酸-苏氨酸激酶(c-RAF和突变型及野生型BRAF)、血管内皮生长因子受体-2、血小板衍生生长因子受体、FLT3、Ret和c-Kit受体酪氨酸激酶而起作用的，可阻断肿瘤细胞增殖和血管形成［4-8］。2007年在ASCO大会上公布的一项国际多中心的Ⅲ期临床研究SHARP研究结果显示，索拉非尼治疗组中位OS为10.7个月，中位TTP为5.5个月，安慰剂组的中位OS为7.9个月(HR=0.69，95%CI：0.55～0.87，P＜0.001)，索拉非尼显著提高了晚期肝细胞癌患者3个月的生存率，因治疗组的显著优势该研究在第二阶段被终止；另一项研究结果显示，索拉非尼治疗组中位OS为6.5个月，安慰剂组中位OS为4.2个月(HR=0.68，95%CI：0.50～0.93，P＜0.014)。两项研究证实索拉非尼能有效地阻止病情恶化，显著延长晚期肝癌患者的生存时间，开创了肝癌靶向治疗的新时代［2-3］。

索拉非尼可以阻断肿瘤增殖和血管形成，从而抑制TACE后残存肿瘤生长及肿瘤侧支循环的形成，两者联合可取得较好的治疗效果［9］。在本临床观察中，在索拉非尼治疗基础上有20例患者加1～9次TACE治疗，这些患者的TTP和OS均有延长，但差异无统计学意义(P>0.05)。该观察中联合组较单药组TTP和OS均有延长，但差异无统计学意义(P<0.05)，这可能因为样本量小，如增加样本量，延长随访时间，可能会出现阳性结果。

索拉非尼引起的不良反应主要表现在手、足部皮肤反应和腹泻，其次是高血压和脱发，对症治疗后好转。本研究中30例患者均未因不良反应而退出治疗，两组患者差异无统计学意义(P>0.05)。有1例患者出现声音嘶哑，该不良反应在SHARP和ORIENTAL中均未有报道，患者胸部CT未见纵隔淋巴结肿大，排除压迫喉返神经可能，喉镜未见声带异常，既往无咽炎病史，考虑可能与服用索拉非尼相关。患者手足皮肤反应发生率较高，考虑研究地点在北方，寒冷干燥的环境可能会导致患者皮肤干燥，手足皮肤反应发生率增加。

综上所述，索拉非尼在中国人群中治疗晚期原发性肝癌，疗效确切，其不良反应可耐受，且在单用和联合TACE治疗两组间差异无统计学意义(P>0.05)。本观察索拉非尼联合TACE治疗可延长患者TTP和OS，在后续扩大样本量的观察分析中可能会有进一步的结果。

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