维生素C缓释片的制备工艺研究

廖洪娟，张 涛

(1.福建龙岩第二医院，福建 364000； 2.江艾兰得营养品有限公司，江苏 214500)

维生素C作为人体所必须而无法自身合成的物质，其治疗坏血病、解毒、抗氧化以及缓解感冒症状等多种作用已经得到证实[1]。维生素C具有很强的还原性，易被氧化分解，且口服吸收很好。但维生素C的吸收有浓度依赖性的局限，随着单剂量的增大，维生素C的生物利用度甚至下降，而活性物的缓释，会使生物利用度提高[2]。目前国内少有维生素C缓释片剂研制的报道，偶见在普通片上通过包衣达到缓释作用[3]和研制维生素C微囊进而制备缓释片的研究报道[4]。笔者通过多方查找相关资料，以及做了大量的试验研究，研制了1 000 mg维生素C 羟丙基甲基纤维素骨架缓释片，分析了制备条件对药物释放的影响，并探讨了释药机制。

1 仪器与试药

1.1仪器 HLSH2-6A湿法混合制粒机(北京航空制造工程研究所)、CPM300丸美膜衣机(重庆广厦)、MA100赛多利斯快速水分测定仪、DP14压片机(北京国药龙立)、YPD-300C型智能片剂硬度测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)、D-800LS智能药物溶出仪(天津大学无线电厂)、GBB-30A实验室用高效包衣机(西安润天制药机械有限公司)、UV-752紫外分光光度计(上海精科)等。

1.2试药 维生素C(江苏江山制药有限公司，批号B201012212)、羟丙基甲基纤维素HPMC(山东瑞泰化工有限公司；6 mPa·s，批号：100901；50 mPa·s，批号100902；4 000 mPa·s，批号101101；15 000 mPa·s，批号：101201)、淀粉(山东聊城阿华制药有限公司，批号101101)、硬脂酸镁(山东聊城阿华制药有限公司，批号110901)。

2 试验方法

选用不同黏度的HPMC作为骨架缓释剂，用低黏度的HPMC与维生素C粉末混合，采用湿法制粒的方法制作颗粒，再外加高黏度的HPMC和适量的润滑剂，混合压片。

2.1维生素C颗粒的制备 采用湿法制粒的方法：将维生素C晶体粉碎过100目筛备用，另取适量的HPMC(50 mPa·s)加水制成约2.5%的浆液备用；按处方量将维生素C粉末、剩余的HPMC(50 mPa·s)置湿法混合制粒机中，充分混合均匀，一边搅拌，一边缓慢加入HPMC(50 mPa·s)浆液，成粒后出料，置丸美膜衣机中沸腾干燥，控制水分，整粒后过20目筛备用。

2.2片剂的制备 称取配方量的上述维生素C颗粒、淀粉、HPMC(4 000 mPa·s 、15 000 mPa·s)混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混匀，用19.8×9.1的键形冲模压片，硬度控制230～270 N，片重约1 300 mg，每片含维生素C约1 000 mg。

2.3包衣 将上述所压片剂置于包衣机中，按片剂增重约2%的重量称取HPMC(6 mPa·s)，加水溶解制成10%的浆液，给样品包衣。

3 释放度检测

3.1方法 参考《中国药典》2010年版维生素C片的溶出度方法，采用转篮法，转速100 r/min，温度(37±0.5) ℃，以900 ml盐酸溶液为释放介质，依法操作[5]。定时取样5 ml (同时补充同温介质5 ml)，0.8 μm的微孔滤膜过滤，取滤液2.5 ml稀释至50 ml，在 277 nm波长处测定吸光度，用标准曲线计算各时间点累积释放率。本品每片在1、2、4、8和12 h的释放量分别为15%～25%、30%～45%、45%～60%、70～80%和90%以上。在试验过程中，我们对研制的6批样品进行释放度检测，绘出了样品的溶出曲线，释放度检测结果见表1。

表1 释放度检测结果

3.2测定结果 相关文献资料表明[6,7]，本缓释片在体内可滞留12 h以上，所以我们在进行释放度检查时，选择了1、4和8 h三个时间点，这样能有效的控制药物在体内的释放速度，符合临床用药的要求。结果见表2。

表2 三批试验样品的释放度检测结果

4 结果与讨论

4.1缓释骨架材料的选择 在试验过程中先后筛选了多种缓释骨架材料如HPMC、卡波姆等，结合有关的文献资料[8-10]，最终确定使用HPMC为骨架材料，它使片剂成型后既有滞留作用，又有释放机制。亲水性高分子材料HPMC与胃液接触后，制剂表面水化成凝胶，使体积膨胀，而不同黏度的HPMC形成凝胶的时间有快有慢，能有效防止制剂过早崩解，使制剂在一定的时间内能按一定的比例释放出一定浓度的药物。

4.2维生素C颗粒的制作 维生素C原料为晶体，可压性较差，宜先制成颗粒后才适宜压片。分别选用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、淀粉、HPMC(50 mPa·s)作为辅料黏合剂，按上述“2.2.1”项下颗粒的制备方法，采用内加与外加相结合的方法，分别制成不同类型的维生素C颗粒，压片后检测不同类型的维生素C颗粒对维生素C释放的影响。如图1所示，给出了用L-HPC、淀粉和HPMC所制的维生素C颗粒压片后检测的维生素C释放曲线。图1可知，由HPMC制成的维生素C颗粒较其他两种辅料制成的颗粒压片后维生素C的释放要相对缓慢一些。

图1 不同类型维生素C颗粒对释放的影响

4.3HPMC 含量对维生素C释放的影响 用上述“4.1”中所制HPMC的维生素C颗粒，分别添加不同含量的HPMC后压片检测释放度。图2给出了HPMC(黏度4 000 mPa·s)含量为8%、12%和16%时，维生素C的释放曲线。由图2可见，随着HPMC含量的提高，维生素C的释放速率减小。表明HPMC亲水凝胶骨架中药物释放是药物扩散与骨架溶蚀共同作用的结果。当 HPMC用量增加，吸水后形成的凝胶骨架网络密度增加，药物释放孔道相对缩小，故释药速率较低。本试验中，HPMC含量为8%的骨架片虽然也能形成凝胶骨架，但维生素C还是在2 h内即大部分释放，而HPMC含量为16%的骨架片虽然缓释性能比较好，但由于混合料中细粉比例较高，影响片剂可压性，生产较不稳定，HPMC含量为12%的骨架片，既能稳定快速的生产，也能达到较好的缓释性能。

4.4HPMC黏度对维生素C释放的影响 图3给出了HPMC含量为12%时，不同黏度的HPMC对维生素C的释放曲线。由图3可知，在初期，维生素C释放速率差异不大，但在后期，低黏度的片剂溶出速率明显大于高黏度的片剂，但同时，高黏度HPMC片剂之间释放速率差异又较小，这与文献报道的基本一致。释药初期，片剂中HPMC还没有完全溶胀，药物主要通过部分溶胀HPMC间的孔隙释放，此时扩散为控制因素，同时维生素C溶解度相对较大，故释药速率差别不大。在释药后期，低黏度HPMC已达到较高的溶胀度，溶蚀对释药已产生明显影响，因此释药速率相对其他体系较快 。本试验中，为使维生素C达到较好的缓释效果，采用了两种不同黏度的HPMC混合使用。

图2 HPMC含量

图3 HPMC黏度对维生素C释放的影响

4.5片剂形状对维生素C释放的影响 有文献报道，大多数情况下，对于溶解于水的药物来说，表面积越大，释药速率越快。本试验分别用键形(19.3 mm×8.1 mm)、椭圆形(20 mm×9 mm)和圆形(Φ16 mm)的片形压片检测，如图4所示，结果椭圆形的片剂初始释放相对较快，而键形与圆形的片剂相对释放较缓，但后期基本差别不大，都能达到缓释效果。

图4 片剂形状对维生素C释放的影响

4.6片剂硬度对维生素C释放的影响 试验表明，片剂的硬度对维生素C的释放速率也有一定的影响，在低硬度的情况下片剂会很快崩解，维生素C会快速溶出，在高硬度的情况下，片剂不会迅速崩解，也即维生素C能缓慢溶出，但在硬度达到一定程度后，影响就不是很大，反而要当心片剂在生产过程中要出现裂片，因此本片最终确定选用19.3 mm×8.1 mm的键形片，片剂硬度控制在230～270 N，见图5。

图5 片剂硬度对维生素C释放的影响

4.7包衣对维生素C释放的影响 有资料表明，给片剂包衣既能达到缓释效果[11]，也能保证产品的稳定性，延长产品的保质期。因此我们试验用HPMC(6 mPa·s)给片剂包一层透明衣，试验中，分别给片剂增重0.8%、1.5%和2.0%，见图6。结果发现，样品包衣后能明显降低片剂初始的溶出释放度，但对后期影响不明显，因此，在不影响片剂外观的情况下，给片剂包一层增重达2.0%的透明衣。

图6 包衣增重对维生素C释放度的影响

5 结论

本文采用湿法制粒和内外法添加缓释剂的方法，制备了片质量1 300 mg，含维生素C 1 000 mg的维生素C骨架缓释片，考察了HPMC的用量、HPMC的黏度对维生素C释放的影响，考虑了片剂硬度、片形以及包衣对片剂的影响，制作了合格的维生素C缓释片。

1 丁焱.维生素C的功能和应用.宿州学院学报，2002，17(3)：61

2 佚名.维生素C缓释剂—活性物的有效利用.德国临床用药，1999，2：47

3 王振国，谷顺才，韩艳丽，维生素C缓释包衣片的研究.解放军药学学报，1999，13(3)：22

4 廖志平.维生素C微囊缓释片的制备.国际医药卫生导报，2006，12(12)：106

5 中国药典.二部.2010：附录72

6 Pratibha S. Pilgaonkar.NOVEL SUSTAINED RELEASE DOSAGE FORM.United States，US 2009/0053310 Al，Feb.26,2009

7 Buchholz. Composition comprising isoquercetin and ascorbic acid in a sustained release form.United States Patent，US 09/525457，December 10, 2002

8 赵晓群，顾林金，陆伟根.半固体骨架制剂技术在缓控释制剂中的应用.药学进展，2005，29(3)：116

9 栾芙蓉，蒋琳兰.缓控释技术及其口服制剂开发应用进展.医药导报，2008，27(5)：562

10 胡容峰，梅康康.固体分散技术及其在缓控释制剂中的应用.安徽医药，2008，12(11)：1001

11 王振国，谷顺才，韩艳丽.维生素C缓释包衣片的研究.解放军药学学报，1999，6(15)：22