急性脑梗死患者血清同型半胱氨酸水平与下肢动脉粥样硬化程度的关系

缺血性卒中发生的基础病因大多是动脉粥样硬化。资料显示血清同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平升高是急性脑梗死的独立危险因素［1－3］。目前研究急性脑梗死患者血清同型半胱氨酸水平与颈动脉粥样硬化关系的报道较多［4］，而血清同型半胱氨酸水平与下肢动脉粥样硬化的关系报道较少，了解是否与颈动脉有一致的结果。本文回顾性分析了急性脑梗死患者血HCY水平与下肢动脉粥样硬化的关系，以期帮助确定临床上对急性脑梗死患者进行下肢动脉粥样硬化检查的意义并积极干预治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 急性脑梗死组为本院2002年1月至2008年2月年连续在神经内科、老干科住院的110例急性脑梗死患者，均符合①全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准［5］；②经颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查和（或）核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）检查确诊；③发病＜72 h；④患者接受了下肢动脉彩超检查，未同时测颈动脉彩超。

排除标准：①脑栓塞；②各种动脉炎；③严重心、肝、肾疾患；④甲状腺疾病；⑤恶性肿瘤。

1.2 方法

1.2.1 分组 根据下肢动脉彩超情况分无斑块组、稳定斑块组（有一处及以上稳定斑块，且无不稳定斑块）和不稳定斑块组（有一处及以上不稳定斑块）［6］，比较各组之间血清HCY水平。不稳定斑块为有不均质低回声斑块，内含更多的脂质和巨噬细胞或斑块内出血，稳定斑块为均质型斑块，内含致密纤维组织及钙化成分［6］。根据血清HCY 水平高低分为 HCY 低水平组（5～15 μmol／L）、HCY 中水平组（15～26 μmol／L））和 HCY 高水平组（≥26 μmol／L），比较三组间下肢动脉 IMT。

1.2.2 下肢动脉彩色多普勒超声检查 超声检查由3位超声专业医师完成。采用12MHz线阵探头，意大利魅力百胜90彩色多普勒超声诊断仪检测股动脉、腘动脉和足背动脉结构。选取下肢动脉IMT最厚处测量并计算双侧同一动脉IMT的平均值作为IMT数值。动脉内－中膜厚度（intima-media thickness，IMT）≥1.0mm 为增厚，≥1.2 mm 为动脉粥样硬化斑块［7］。见股动脉有（图 2）、无（图 1）斑块图片。

1.2.3 血清HCY测定 入院3 d内清晨空腹静脉血3 mL，注入含抗凝剂EDTA 30 μL的一次性试管中，在 4℃时以 3000 r／min离心 10 min，30 min内分离血浆，置－20℃保存待测。采用酶联免疫吸附法测定血清HCY浓度，在美国雅培公司的AXSYM免疫分析仪上自动检测，试剂盒由雅培公司配套提供，严格按试剂盒说明书进行操作。正常血清 HCY 为 5～15.00 μmol／L，高于此值称为高HCY血症。

图1 股动脉无斑块声像图 注：股动脉无斑块图

图2 股动脉有斑块声像图 注：股动脉斑块示图中箭头所指（不稳定斑块）

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0对资料进行统计分析，计量资料行正态性检验，符合正态分布，以（x±s）表示，比较采用单因素方差分析。计数资料以率表示，比较采用χ2检验，检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 一般情况 入组急性脑梗死患者110例，男 62例，女 48例，年龄 40～88岁，平均（65.5±8.8）岁。下肢动脉彩超检测结果：110例共检出斑块121个，稳定斑块53个，不稳定斑块68个。三组一般情况比较见表1。

2.2 下肢动脉粥样硬化斑块与血清HCY比较 下肢动脉无斑块组（27例）HCY水平升高者占33.3％（9／27）；稳定斑块组（45例）HCY水平升高者占75.5％（34／45）；不稳定斑块组（38 例）HCY 水平升高者占 89.5％（34／38）。3组的平均血清 HCY 水平差异有统计学意义，F ＝29.219，P＜0.001。进一步两两比较显示下肢动脉稳定斑块组低于不稳定斑块组（F ＝13.669，P＜0.001），无斑块组低于稳定斑块组（F ＝21.336，P＜0.001），也低于不稳定斑块组（F＝64.744，P＜ 0.001），详见表 2。

表1 一般情况

表2 下肢动脉粥样硬化有、无斑块组与血清HCY关系

2.3 血清HCY水平与下肢动脉粥样硬化斑块性质的关系 3组之间IMT总体比较，左股动脉F＝4.339，P ＝0.015，右股动脉 F ＝5.687，P ＝0.004，有统计学差异。HCY中水平组（33例）与HCY低水平组（33 例）IMT 比较，左股动脉 F＝4.316，P＝0.042，右股动脉 F ＝6.520，P ＝0.013，有统计学差异；HCY高水平组（44例）与HCY低水平组IMT比较，左股动脉 F＝11.422，P＝0.001，右股动脉 F＝8.662，P ＝0.004，有统计学差异；HCY 高水平组与HCY中水平组IMT比较，左股动脉F＝0.601，P＝0.441，右股动脉 F ＝0.640，P ＝0.426，无统计学差异。3组之间不稳定斑块例数总体比较，χ2＝1.10，P＞0.995。结果显示HCY高水平组不稳定斑块数最多，IMT（平均值）厚度最厚，见表3。

2.4 按无斑块、稳定斑块及不稳定斑块分组 血糖、血压，既往冠心病、卒中、糖尿病的病史比较无统计学差异，对于冠心病［8］、高血压［9］、糖尿病［9］的程度及服用药物均予以控制，见表1。

3 讨论

动脉粥样硬化是动脉的一种非炎症增生性病变，其特征性病理改变是内膜粥样硬化斑块形成及动脉壁硬化，僵硬而失去弹性，并引发管腔逐渐狭窄或粥样斑块破裂，血栓形成。病变主要累及全身大、中型动脉，以主动脉、颈动脉、下肢动脉等处为明显。动脉粥样硬化是包括卒中在内的心脑血管疾病重要的病理学基础，近几年的医学研究表明，同型半胱氨酸升高是引起动脉粥样硬化与卒中的独立危险因素之一［2］。

本文研究提示，急性脑梗塞患者随着血HCY水平逐渐升高，下肢动脉IMT厚度亦增厚，其发生不稳定斑块数逐渐增多。而不稳定斑块是导致脑梗死的重要原因之一。不稳定斑块主要为脂质、纤维蛋白原、血小板凝集形成的血栓成分为主，而HCY能加强低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的自身氧化，增强纤维蛋白原的亲和力，形成HCY琉基内酯后与LDL形成复合物，随后被单核巨噬细胞吞噬而形成泡沫细胞，故而形成动脉粥样硬化斑块［10］；HCY水平上升后，造成血管内膜表面粗糙不平，易脱落而导致急性脑梗死发生［11］。有研究证实高HCY血症患者发生卒中的风险将增加 2 倍［12］。

本研究通过对HCY水平分层分析发现，高水平组HCY不稳定斑块数量明显多于低、中水平组，高水平组HCY的IMT明显增厚［13］。有资料显示HCY增高可能是导致动脉粥样硬化的重要危险因素之一［14］。HCY的形成最初来自蛋氨酸，转甲基给甲基接受物质，再脱腺苷成为HCY。当HCY在体内代谢途径受阻时，HCY在细胞内蓄积，并可进入血液循环，引起慢性病理损害。HCY可能通过多种机制参与动脉粥样硬化的形成，包括诱发血管内皮损伤和功能异常、刺激血管平滑机细胞增生、破坏机体凝血和纤溶的平衡，使机体处于血栓前状态等。

表3 血清HCY水平分层与下肢动脉粥样硬化斑块性质的关系

HCY可与内皮来源的一氧化氮（nitric oxide，NO）反应生成S-亚硝基-HCY，使由NO介导的内皮依赖性血管舒张因子受损［15］，可能通过产生一系列活性氧中间产物抑制NO合成并促进其降解，降低血管内皮细胞NO合酶活性，使NO合成减少，引起血管痉挛，导致缺血缺氧，加速细胞变性坏死［16］从而导致血管功能异常。

实验发现，HCY与动脉血管平滑肌细胞的增殖有密切关系［17］，可使大鼠大动脉平滑肌细胞内周期素mRNA和fos癌基因表达增加，诱导静止细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞迅速增殖，血管内膜增厚，导致动脉粥样硬化［18］。

HCY通过抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达及活性，进一步抑制蛋白C的激活，从而影响对Va、VⅢa和凝血酶的灭活，还抑制抗凝血酶Ⅲ与内皮细胞的结合，并能激活凝血因子V、ⅩⅡ等，增强血小板聚集功能和组织因子的活性。上述因素分别或以不同形式组合，共同促进动脉粥样硬化的形成。

血清高同型半胱氨酸水平作为炎性指标在促进动脉粥样硬化的发生和发展中起了重要作用，内皮功能受损和IMT增厚是动脉粥样硬化形成的早期标志［19］。当动脉内膜增厚、斑块形成导致管腔狭窄时，可使动脉的层流血流状态发生变化，而加速动脉硬化过程。有研究证实［20］：脑梗死患者血HCY水平与颈动脉IMT显著正相关，而动脉粥样硬化为全身性疾病，下肢动脉亦是好发部位，应有关联性。本文结果已提示，不稳定斑块组HCY水平显著高于稳定斑块和无斑块组，因此对急性脑梗死患者高HCY水平者应积极进行干预，以防脑梗死进一步恶化。

综上所述，血清HCY水平随着下肢动脉粥样硬化斑块的加重逐渐升高，高HCY水平与动脉粥样硬化斑块的不稳定有关。

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