桂哌齐特对脑梗死患者血清MMP-9和TIMP-1的影响

张 欢

(湖南省人民医院神经内科，长沙 410005)

桂哌齐特对脑梗死患者血清MMP-9和TIMP-1的影响

张 欢

(湖南省人民医院神经内科，长沙 410005)

目的研究桂哌齐特对脑梗死患者血清基质金属蛋白酶9及金属蛋白酶组织抑制因子1的影响，并研究其作用机制。方法我院收治的40例脑梗死患者被随机分为两组，分别在治疗前和治疗后第24天检测患者血清MMP-9和TIMP-1浓度的变化。结果治疗后24 d，观察组与对照组的MMP-9均较前有下降(P＜0.05)，且观察组的的浓度低于对照组(P＜0.05);两组的TIMP-1比较观察组升高的程度大于对照组组，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论桂哌齐特对脑梗死有一定的治疗作用，其机制可能为降低血清MMP-9的浓度，或通过调节TIMP-1来降低MMP-9的水平。

桂哌齐特;脑梗死;基质金属蛋白酶9;金属蛋白酶组织抑制因子1

脑梗死又称缺血性脑卒中，是指局部脑组织因血液循环障碍，缺血、缺氧而发生的软化坏死。脑梗死好发者为50～60岁以上的人群，其致残率和病死率较高［1］。有研究表明，血清基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)与脑梗死关系密切［2］。而金属蛋白酶组织抑制因子1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)为 MMP-9 特异性抑制剂，与MMP-9有着相互依赖与制约的关系［3］。桂哌齐特对脑梗死有治疗作用［4］，对我院收治的40例脑梗死患者应用桂哌齐特进行分组治疗，探讨其对血清MMP-9和TIMP-1的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 40例患者均为我院2011年4月至2011年9月收治脑梗死患者，诊断标准符合1995年全国第四次脑血管病学术会议制订的诊断标准［5］。患者梗死部位在基底核区21例，顶叶6例，额叶4例，颞叶5例，枕叶4例。纳入标准：患者年龄为18～80岁;患者在出血至接受治疗6 h内;患者脑功能损伤的体征在1 h内;对患者的CT检查提示无早期大面积脑梗死的影像学改变。排除标准：患者有颅内出血，包括其可疑蛛网膜下腔出血;患者存在有胃肠出血以及泌尿道出血;患者在近2周无外科手术以及1周无进行动脉穿刺，患者无活动性出血以及创伤的证据;患者口服抗凝药物等。随机将所有患者分为观察组(桂哌齐特组)和对照组(常规治疗组)，其中观察组20例，男13例，女7例，年龄为52～89(65±12)岁，对照组20例，男 9例，女11例，年龄63～85(66±12)岁。两组患者在年龄、性别构成比、病史及梗死范围等相关因素的比较中差异无统计学意义。

1.2 药物治疗 对照组在入院治疗后给予其血栓通6 mL以及250 mL的生理盐水进行静脉滴注，每日1次，同时给予其复方丹参16 mL加入250 mL生理盐水中进行静脉滴注，对于出现脑水肿的患者给予20%的甘露醇进行脱水。观察组在对照组的治疗基础上加用桂哌齐特进行治疗，其量为160 mg，加入500 mL生理盐水中进行静脉滴注，每日1次。14 d为1个疗程。

1.3 观察指标 采集患者治疗前以及治疗后第10天空腹静脉血4 mL室温放置，离心留取上清液，置于－80℃环境保存。采用双抗夹心酶联免疫吸附法测定血清MMP-9、TIMP-1的浓度。

1.4 疗效评定 参照全国第四届脑血管病学术会议评定标准。①基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%;②显著进步：功能缺损评分减少46%～90%;③进步：功能缺损评分减少45%～18%;④无变化：功能缺损评分减少或增加17%以内;⑤恶化：功能缺损评分增加18%以上;⑥死亡。

1.5 随访 对本临床研究的所有患者进行为期3～5个月的随访，随访中对患者的治疗疗效进行评价，并对患者出现的相关并发症进行治疗以及对有活动异常的患者进行康复指导。

1.6 统计学方法 所有数据应用SPSS 13.0统计软件包，对计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验，对等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前以及治疗后24 d MMP-9、TIMP-1的比较 观察组与对照组治疗后第24天MMP-9较治疗前有明显降低，且观察组的浓度低于对照组(P＜0.05);两组的TIMP-1浓度均有升高，且观察组大于对照组(P＜0.05)(表1)。

表1 两组患者MMP-9以及TIMP-1的比较 (μg/L)

2.2 两组患者临床疗效的比较 两组临床疗效比较，桂哌齐特组明显优于常规治疗组，差异有统计学意义(uc=5.231，P＜0.05)(表2)。

表2 两组患者临床疗效的比较 (例)

3 讨论

MMP-9 基因位于染色体 20q11.1～13.1，26～27 kbp，具有13个外显子和9个内含子［6］。MMP-9有许多作用底物，如Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型胶原、蛋白聚糖的核心蛋白、明胶、纤维粘连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白等，甚至连细胞因子及其受体也是MMP-9作用的底物［7］。

现阶段研究发现，MMP-9激活时能降解血管基底膜的主要成分：明胶、Ⅳ/Ⅴ型胶原、纤维连接蛋白、粘连蛋白等，破坏血脑脊液屏障，使其通透性增加［8］。在正常状态下，MMP-9处于低表达水平，而脑梗死后MMP-9的表达明显增加，与基底膜的损伤呈正比，与血管源性水肿相一致，并与病灶大小和病情严重程度有关［9］。脑梗死后MMP-9有可能通过高通透性的血脑屏障进入血液。在脑梗死时，外周血清中检测到MMP-9升高有以下可能：①急性脑梗死局部炎症导致MMP-9表达上调，活性增高;②血脑脊液屏障通透性增高，MMP-9通过该血脑脊液屏障进入外周循环系统;③急性脑梗死导致全身炎性反应，使外周炎性细胞也参与合成与分泌MMP-9，从而使血清 MMP-9 上升［5，10］。TIMP-1 是 MMP-9 的内源性抑制剂，当 MMP-9与TIMP-1结合时，MMP-9以酶原形式存在，当MMP-9与 TIMP-1分开后，MMP-9被激活，可发挥其活性。因此脑梗死的病情及预后与MMP-9与TIMP-1的平衡关系密切相关［11］。桂哌齐特主要成分为马来酸桂哌齐特，乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，其为钙离子通道阻滞剂［12］。本研究显示，观察组的治疗显效率及有效率均高于对照组，通过与对照组的比较，桂哌齐特可显著降低 MMP-9水平，升高TIMP-1水平，提示桂哌齐特可能通过调节患者血清中MMP-9和TIMP-1的水平，从而达到脑保护的作用。

总之，通过本临床研究，认为桂哌齐特可通过对炎性反应细胞因子的发生以及炎症过程进行阻碍，从而改善脑梗死患者的以后，但仍然需要进行双盲对照试验进一步评价桂哌齐特对脑梗死的治疗以及抗炎效果。

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Cinepazide Influence on Serum MMP-9 and TIMP-1 of Patients with Cerebral Infarction

ZHANG Huan.(Department of Neurology，Hunan Provincial People's Hospital，Changsha410005，China)

ObjectiveTo study the cinepazide influence on serum matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase inhibitor-1 of cerebral infarction patientsand to study the mechanism.Methods40 cases of cerebral infarction in our hospital were randomly divided into two groups，observation group and control group.Respectively，before treatment and 24 days after treatment serum MMP-9 and TIMP-1 concentration changes were tested.Results24 days after treatment，MMP-9 decreased compared with before in observation and control groups(P＜0.05)，and the concentration of the observation group was lower than the control group(P＜0.05);TIMP-1 concentrations of the two groups were increasedwith statistically significant difference，i.e.the observation group higher than the control group(P＜ 0.05).ConclusionCinepazide has a certain therapeutic effect on cerebral infarction，the mechanism of which may be reduction of the concentration of serum MMP-9，or lowering the level of MMP-9 by adjusting TIMP-1.

Cinepazide;Cerebral infarction;Matrix metalloproteinase-9;Tissue inhibitor of metalloproteinase-1

R969.4

A

1006-2084(2012)13-2129-02

2011-11-16

2012-02-09 编辑：潘雪