高血压(5)顽固性高血压的评估及治疗进展(续完)

孙宁玲，姚丹

高血压的控制一直是目前关注的重要问题。血压的控制不良将会导致器官损害和临床心脑血管事件。由于高血压患者基数庞大所以难治性高血压在临床很常见，约占高血压的20% ～30%，也是临床工作中比较棘手的问题。了解顽固性高血压的病因以及诊断流程和治疗规范，是提高血压达标率的关键。

1 定义

顽固性高血压(resistant hypertension，RH)又称难治性高血压或高血压的抵抗，是指在使用包括一种利尿剂在内的、足够剂量而且搭配合理的3种或3种以上降压药物，血压仍不能控制在140/90mm-Hg(1mmHg=0.133 kPa)以下。对于糖尿病和肾脏疾病(肌酐＞1.5mg/dl或24 h尿蛋白排泄＞300mg)血压未能降至130/80mmHg以下，对于老年单纯收缩期高血压，其收缩压仍未能降至160mmHg以下者。而新近诊断为高血压或尚未接受降压治疗的高血压患者，不论其血压水平有多高，都不包括在本定义中。

2 顽固性高血压病因及常规治疗方法

确定高血压干预手段，是基于明确的血压诊断，因此确定是否存在顽固性高血压的第一步，是需要排除由于白大衣效应所导致的假性顽固性高血压。24小时动态血压检测(ABPM)对于诊断白大衣性高血压是十分关键的。

在病因方面:高盐和高酒精摄入、肥胖以及睡眠呼吸暂停、原发性醛固酮增多症和肾血管性高血压等继发性高血压在内的多因素均可以促进顽固性高血压的发生。

2.1 基于大规模人群的研究提示:饮食中盐的摄入与高血压呈线性关系。过多的盐摄入会使血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物的效果减弱，因此，对顽固性高血压患者强烈建议应严格限制饮食中钠的摄入。

2.2 研究显示:体重每增加10%，收缩压则可升高6.5mmHg。Framingham的研究提示，肥胖与顽固性高血压有关，其中的可能机制包括了:睡眠呼吸暂停、交感神经系统的激活(心脏和肾脏交感活性增加)、肾素血管紧张素系统的异常、脂肪组织的直接效应等。因此，所有超重的顽固性高血压都应建议减轻体重。

2.3 在顽固性高血压患者有呼吸暂停指数(AHI)＞5的人群中发生阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)占76.5%。其中，中、重度OSA占53.7%。顽固性高血压AHI＞20时的中、重度OSA，男性8年后的死亡率约为40%。对这类患者采用辅助呼吸治疗(cPAP)则可较好的控制血压以及减少死亡率。

2.4 在继发性高血压中以原发性醛固酮增多症、肾血管性高血压是最常见的原因。既往低血钾被认为是诊断原发性醛固酮增多症的首要条件，但目前发现很多患者的血钾并不低，因此对于低肾素的顽固性高血压患者，必须进行醛固酮水平的筛查，高醛固酮、低肾素以及影像学支持原醛的顽固性高血压对外科手术和醛固酮拮抗剂药物治疗将会获得顽固性高血压的血压控制。对有肾血管疾病的顽固性高血压，血管再通对肾功能有保护作用，但对血压的控制是有限的。

3 顽固性高血压治疗的关注点

3.1 需要进行有效的临床评估:2008年美国高血压研究专业教育委员会(ASH)和美国心脏病协会(AHA)发布的首个顽固性高血压诊断、评估和治疗的科学声明，其中指出:对顽固性高血压首先要进行临床评估，而临床评估的目的是明确是否为真正的难治性高血压;和明确靶器官损害状况。评估的内容包括:①评估诊疗史;②评估生活模式;③评估正确测量血压的方法;④体格检查的评估;⑤实验室检查的评估;⑦常规代谢指标测定、尿液分析、同步清晨血浆醛固酮及肾素活性的测量;⑧治疗依从性评估。

3.2 多因素治疗:最大限度提高患者的依从性:新指南在治疗建议中又根据顽固性高血压的病因强调了多因素治疗，并重点提到了“盐皮质激素受体拮抗剂的临床应用”。①科学声明提到应用以下多种方法来提高患者的依从性:处方尽量简单，可选择长效药物;增加随访的频率;建议患者记录自己血压的变化;包括护士、药师、营养师在内的梯队治疗。②在限制食盐的摄入方面效果:科学声明指出，限制食盐对非洲后裔以及老年人效果更好。同时给出的限制的食盐量为每24小时总的钠离子小于100mmol/L。并非常明确地指出，若仅用食盐(氯化钠)来算，每天小于5.855 g;另外提出在计算钠离子来源时不能仅限于食盐(氯化钠)，还要考虑到食物中的其他钠离子来源，例如小苏打(碳酸氢钠)。并提倡DASH(dietary approaches to stop hypertensionor DASH diet)饮食。通过DASH饮食平均可以降低血压11.4/5.5(mmHg)。DASH饮食是一种富含低脂奶、高钾、高镁、高钙、低饱和脂肪酸的饮食。③控制饮酒方面:科学声明提出控制饮酒的量为每天要小于2个单位的酒(约1盎司乙醇)，即24盎司的啤酒、10盎司的葡萄酒和3盎司的40度烈酒。而对于女性则以上均减半。

3.3 药物治疗方案:以联合治疗方案为主，提出对已经应用3种降压药物的顽固性高血压患者［ACEI或者血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙离子通道阻滞剂(CCB)和噻嗪类利尿剂］加用小剂量醛固酮拮抗剂(螺内酯最大剂量＜50mg/d)可使顽固性高血压患者从中获益。对夜间血压增高的患者，在科学申明指出可在睡前服用至少一种降压药，较好的药物为RAS抑制剂(ACEI或ARB)。

4 顽固性高血压新的药物研发以及治疗技术

4.1 新的研究药物:近年在高血压治疗中发现了一些新药，这些药有的还处于研究中，有些已进入临床应用的早期，但其疗效和安全性还需更多的循证医学证实。这些药物在顽固性高血压的辅助治疗中可能会发挥一定的作用。现将药物作一简单介绍:

4.1.1 内皮素靶向治疗:内皮素1是一种强力的内源性血管收缩剂，对血管以及其他器官有增生、炎症和纤维化作用。内皮素A、B受体的激活可导致不同甚至相反的结果，有助于调节血管弹性和血压。研究显示，选择性和双重内皮素受体拮抗剂均降低健康人和高血压患者的血压，同时可能改善内皮功能，减轻炎性纤维化和逆转血管重构，选择性内皮素A受体的阻滞可产生额外的肾保护作用。选择性内皮素A受体拮抗剂达卢生坦是一种强力的血管扩张剂，对顽固性高血压患者可能是一种新的治疗药物。临床研究结果显示ET1受体拮抗剂(达卢生坦)对平均收缩压和平均舒张压的降低水平呈剂量依赖性。ET1受体拮抗剂更适合于肺动脉高压的患者，但达卢生坦最常见的不良事件是轻度到中度的液体潴留和水肿，部分患者出现心力衰竭。其安全性的评估还有待于完善。

4.1.2 醛固酮合成酶抑制剂，可降低血中醛固酮的水平，从而达到降压的作用。例如LCI 699。

4.1.3 LCZ696是一种新型的双重作用的降压药物。作用一是阻断AT1受体，另一作用为抑制脑啡肽酶，由于对多部位的阻滞，而达到较好的血压降低的疗效。研究表明:LCZ696与缬沙坦相比，LCZ696能更安全有效的降低血压，无明显副作用。

4.2 新的治疗方法

4.2.1 经皮导管肾脏交感神经去除术:2009年，Krum教授首先报道了采用经皮导管肾脏交感神经射频消融技术来治疗顽固性高血压的新技术，并于2009年报道的第一篇文章(Simplicity HTN-1.lancet，2009，373:1275-1260.)，试验选择性非随机入组了45例顽固性高血压患者，这些患者平均使用4.7种降压药而收缩压仍≥160mmHg，平均基线血压177/101mmHg，在45例患者中，前10例先进行单侧，1个月后再行另一侧肾动脉的射频消融治疗;后35例一次完成双侧肾动脉交感神经消融，平均手术时间为38 min，手术后建议患者继续服用原有降压药物。消融后随访一年。结果显示，与基线水平相比，肾脏去交感神经治疗后1、3、6、9及12个月诊室血压平均下降分别为14/10mmHg、21/10mmHg 、22/11mmHg 、24/11mmHg和27/17mmHg。10例患者在射频治疗前和后15～30天时测定双侧肾脏交感神经的去甲肾上腺素排出量，结果显示肾动脉交感消融后去甲肾上腺素的排出量平均降低47%(95%可信区间为28% ～65%)，进一步证实了射频消融治疗对肾脏交感传出神经的去神经效应。在安全性评估中发现，45例患者仅1例出现肾动脉夹层，经肾动脉支架处理后无后遗症，1例股动脉假性动脉瘤，压迫后减小无任何后遗症。其余43例无并发症，术后14～30 d 18例患者行肾动脉造影检查，未发现动脉狭窄或其他异常。此研究显示:经皮导管肾脏交感神经去除术方法操作简单安全，并发症较少，能显著和持久地降低顽固性高血压患者的血压，为治疗顽固性高血压开辟了新的途径。但由于HTN-1只是一项观察确证性研究，病例数量少、无对照组、缺乏对安全性的长期随访，并且有6例患者(13%)治疗后血压下降不足10mmHg，因此还需要随机对照研究试验加以肯定。基于此随后进行的Simplicity HTN-2则采用了随机对照的方式开展顽固性高血压的肾交感神经射频消融的研究(Lancet，2010，376.)此研究在欧洲、加拿大等24个中心参加，进入190例患者，经过筛查合格入选106例顽固性高血压的患者，1∶1的随机对照，治疗组52例，对照组54例，进行为期2年的随访，在6个月的时候曾有81例患者进行了CTA的随访观察。希望通过这种RCT研究对顽固性高血压的交感神经射频消融的治疗技术进行评价，并获得新的顽固性高血压的治疗方法的确认。最近一项来自澳大利亚、欧洲和美国等19个中心临床研究入选153例患者，基线平均诊室血压为176/98±17/15(mmHg)，平均使用5种降压药物，肾小球率过滤为 83±20［ml/(min·1.73 m2)］射频消融手术平均时间为38 min，97%患者(149/153)无手术相关并发症，仅4例出现术后并发症，其中3例腹股沟假性动脉瘤，1例肾动脉夹层，处理后均无后遗症。术后1、3、6、12、18、24 个月血压分别下降 20/10、24/11、25/11、23/11、26/14、32/14(mmHg)。该研究说明，顽固性高血压患者，经皮导管肾脏交感神经去除术后2年或更长的时间内血压可平稳降低，无明显不良事件发生。此外，多项关于经皮导管肾脏交感神经去除术治疗顽固性高血压的临床研究已经开展，以便更好的为这项新技术的应用找到更多的临床证据。

4.2.2 颈动脉窦压力反射激活疗法:激活人体减压反射来治疗顽固性高血压是通过介入的方法刺激颈动脉的压力感受器从而降低血压的一种新方法。压力感受器反射又称为减压反射。减压反射的调节作用主要发生在动脉血压迅速变化时，而高血压患者血压持续升高时减压反射不能提供有效防护。在这样的理论基础下，“Rheos高血压治疗系统”的装置研发成功，并用于临床顽固性高血压的治疗。该系统的组成包括一个埋藏于锁骨下方皮下组织的小型脉冲发生器(与心脏起搏器类似)、两根植于左、右颈动脉的电极导线和一个体外的程控装置(图1)。当对颈动脉压力感受器进行电刺激后，由于交感神经受到抑制，通过减慢心率、扩张血管和利尿作用等作用从而使血压下降。Rheos系统有两个优点:①通过激活患者自身的血压调节系统来降低血压。②患者在医生指导下学会使用程控装置后，可以个体化地调节降压过程及降压幅度。目前在美国和欧洲各有一项评价Rheos系统可行性的小规模的临床试验(美国Rheos系统可行性试验以及欧洲DEBuT-HT试验)所入选顽固性高血压患者，均行手术置入Rheos系统，1个月后启动刺激，1年后均显示持续的降压效果。在ACC大会上报告的这两项试验合并的中期分析结果:38例顽固性高血压患者，平均使用5.1种降压药物的情况下收缩压仍≥160mmHg，基线平均血压183/105mmHg。植入Rheos系统2年后，收缩压和舒张压分别平均下降22、15mmHg(均P＜0.001);22例顽固性高血压患者，植入Rheos系统3年，收缩压和舒张压分别下降31和21mmHg(均P＜0.001)。降压效果从第1年持续到第3年，甚至在第3年的效果更明显。最近欧洲一项前瞻性、非随机、关于Rheos系统可行性试验入选45例高血压患者，平均血压179/105mmHg，平均服用5种降压药，经颈动脉窦压力反射激活疗法治疗3个月，平均血压降低21/12mmHg，17例患者完成两年随访，血压平均降低33/22mmHg，试验表明:这种治疗方法能为顽固性高血压患者提供一个安全、个性化的治疗方案。

图1 Rheos系统示意图

此项技术的特点是通过自身生理的血压调节系统控制血压，降压效果好，容易实现个体化降压治疗，为顽固性高血压患者提供了一种新的治疗选择。但鉴于该系统埋藏于锁骨下方皮下组织，而此处肌肉组织比较薄弱，较难固定。当颈部转动可使埋藏装置移动，这种现象是否可以影响对颈动脉压力感受器刺激的定位，从而影响治疗的效果，还是需要较多的临床试验证实。根据以上结果，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了一项多中心、随机双盲、以安慰剂作为对照的在顽固性高血压患者中评价Rheos系统降压疗效的Ⅲ期临床试验，进一步明确此方法的安全性和有效性。