新型口服抗凝剂临床应用的进展

钱方毅

血栓栓塞症(Thromboembolism)是当前全球致残和致死的重要原因之一，涉及动脉、静脉及心脏，动脉血栓栓塞症将导致心脑血管病，如脑卒中、急性冠脉综合征及系统性栓塞。近年来静脉血栓栓塞症(VTE)如肺栓塞(PE)及下肢深静脉血栓(DVT)受到了广泛的重视。最早应用的口服抗凝剂为维生素K拮抗剂(VKAs)，已有60余年历史，目前临床应用的主要制剂为华法林(Warfarin)，至今仍然是可以长期应用的唯一口服抗凝剂，预防和治疗多种血栓栓塞症十分有效。其后出现了快作用注射抗凝剂肝素，继之又推出低分子肝素(LMWH)、磺达肝癸钠，不但简化了用药方式，可以皮下注射，且无需做凝血功能监测，提高了疗效，减少了出血风险。水蛭素及其衍生物比伐卢定为肝素安全有效的替代药，可用于肝素诱导的血小板减少症，且不易发生导管血栓［1，2］。

最近研制出数种可以阻滞凝血酶合成的特异凝血因素的新型口服抗凝剂，主要有达比加群、利伐沙班及阿哌沙班3种［1-6］，已完成多项三期临床试验，这些新药具有许多优点，目前认为在许多情况下，新型口服抗凝剂可以作为第一线药物替代华法林或低分子肝素用于预防和治疗多种血栓栓塞性疾病。现将这3种药物的药理学、临床试验及临床应用简述于下。

1 药理学

1.1 达比加群酯(Dabigatran Etexilate)［1-5］:可直接抑制凝血酶(包括游离及与血凝块结合的)，为一药物前体，口服后经肝快速而完全地被酯酶转化为活性代谢物直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制剂达比加群。血浆峰浓度时间约为1.5～2 h，达平台后，其半衰期为 14～17 h，生物利用度为7.2%，部分经肝代谢，从粪中排泄，与细胞色素P450不相干，与奎宁/奎尼丁及异搏定可发生药物相互作用故不可同用。约80%经肾排泄，因而本药物的临床试验中有显著肾功能损害的患者均不包括在内。

1.2 利伐沙班(Rivaroxaban)［1-3，6］:为 一 Ⅹ a 因子(fⅩa)直接抑制剂，既可抑制游离活化Ⅹa因子，又可抑制凝血原酶复合物结合的活化Ⅹa因子，口服后起效快速，血浆达峰浓度时间约为3 h，达平台后，其半衰期为4～9 h，在≥75岁患者约为12 h，极少发生药物相互作用，食物不影响其吸收，生物利用度＞80%。双重途径排泄，1/3经肝由CYP 3A4代谢从粪中排出，66%经肾排泄，故禁用于肌酐清除率＜30ml/min的患者，肾功能损害不太严重的患者仍可应用此药，但应适当减量。利伐沙班为P-gp(P-糖蛋白)的底物，与强作用P-gp抑制物及CYP 3A4不可同用，因可使药物浓度升高。

1.3 阿哌沙班(Apixaban)［1-3］:为一Ⅹa 因子(fⅩa)直接抑制剂，口服后吸收快速，生物利用度＞50%，血浆峰浓度时间为3～4 h，半衰期为10～14 h，部分经CYP 3A4代谢，25%经肾排泄，部分经肝(与CYP无关)。此药不诱导也不抑制CYP酶，极少发生药物相互作用。

VKA华法林预防和治疗大多数血栓栓塞性疾病十分有效，其缺点是剂量有明显的个体差异，治疗范围窄，与许多食物和药物有相互作用，为防止发生出血需实验室监测。而新型口服抗凝剂的优点是抗凝疗效可靠，药效学与药代动力学可以预测，因而可以应用固定口服剂量，而无需进行实验室监测，其出血风险较低。现将新抗凝药与华法林药理学性质相比较如表1。

2 临床试验

迄今3种新型口服抗凝剂已完成了多项三期临床试验，见表2。

表1 三种新型口服抗凝药与华法林药理学性质的比较

表2 三种新型口服抗凝剂已完成的主要临床试验

2.1 达比加群［1-5，8］

2.1.1 RE-LY 试验［8］:为一非劣性随机试验，入选18113例房颤至少有一项危险因素的患者，达比加群用两种剂量(110mg及150mg，每日2次)，与华法林(INR达2.0～3.0)比较，随访平均2年。结果表明，达比加群150mg组预防房颤发生卒中及系统性栓塞的效应优于华法林，可使卒中(包括出血性卒中)及系统性栓塞的发生率下降34%(P＜0.001)，大出血无明显差异。达比加群110mg组的效应不劣于华法林，而大出血危险与华法林相比则降低20%(P=0.003)。胃肠道出血及消化不良较为常见。

2.1.2 达比加群酯预防骨科手术后VTE，已完成4项临床试验［1，2，4］:RE-NOVATE 1(3494 例，髋关节成形术)，RE-NOVATE 2(2055例，髋关节成形术)，REMODEL(2101例，膝关节成形术)，RE-MOBILIZE(2615例，膝关节成形术)，达比加群酯对髋及膝关节成形术后以两种剂量—150mg或220mg每日1次，预防VTE，并与依诺肝素进行比较，主要疗效终点为总VTE(包括无症状DVT，症状性DVT，肺栓塞及各种原因死亡的复合)。对上述4项临床试验进行荟萃分析表明，达比加群酯220mg与依诺肝素在预防总VTE的效应相似(危险比RR为1.03;95%CI:0.93～1.15)，大出血风险也相似(RR为1.09;95%CI:0.74～1.61)，达比加群酯的主要不良副作用为消化不良。

2.1.3 RECOVER 试验［1，2，19］:为一随机、双盲、非劣性试验，入选2564例急性VTE(下肢DVT或肺栓塞)患者，初期注射抗凝剂约 9天，然后比较达比加群150mg Bid与华法林(使INR为2.0～3.0)的疗效。主要终点为6个月时VTE及相关死亡，安全终点为出血、ACS及其他不良事件。结果:主要终点两种药物分别为2.4%及2.1%。大出血分别为1.6%及1.9%。ACS、死亡及肝功异常均相似。结论:治疗急性VTE，应用固定剂量达比加群与用华法林同样有效，其安全性也相似，且不需实验室监测。

2.2 利伐沙班

2.2.1 RECORD 1-4试验［11-14］:迄今已有 4 项三期临床试验，＞12000例进行髋或膝关节成形术患者比较应用利伐沙班与依诺肝素在预防发生VTE的效应及安全性。这4项试验在术后6～8 h后应用利伐沙班10mg，每日1次。RECORD 1 试验［11］4541 例进行髋关节成形术患者，用药31～39天，总VTE发生率与依诺肝素组比较，利伐沙班组显著降低(分别为1.1%及3.7%，P＜0.001)。RECORD 2 试验［12］2509 例进行全髋关节成形术患者利伐沙班用药31～39天，与应用依诺肝素10～14天，继之用安慰剂21～25天比较，总VTE发生率明显降低(分别为2.0%及9.3%，P＜0.001)。RECORD 3试验［13］2531例进行膝关节成形术患者，应用利伐沙班10～14天，与相同用药时间的依诺肝素组比较，总VTE发生率显著降低(分别为9.6%及18.9%，P＜0.001)。RECORD 4 试验［14］3148 例进行膝关节成形术患者，应用利伐沙班10～14天，与相同用药时间的依诺肝素(30mg，一日2次)比较，总VTE发生率明显降低(分别为6.9%及10.1%，P＜0.012)。上述四项试验均表明利伐沙班不增加出血风险。

2.2.2 ATLAS ACS-2 TIMI 51 研究［18］:此试验入选近期发生过ACS的患者15526例，随机分为3组，给予每日2次利伐沙班2.5mg或5mg;或安慰剂。平均随访13个月，主要终点为心血管死亡，心肌梗死或卒中的复合。结果:与安慰剂相比，利伐沙班2.5mg，每日2次，可显著降低主要终点事件16%，显著降低心血管死亡率34%，全因性死亡率降低32%，大出血及颅内出血有所增加。但致命性出血未见增多。结论是:对近期发生ACS患者，利伐沙班2.5mg Bid可显著降低主要终点事件，大出血有所增加，致命性出血未见增多。

2.2.3 ROCKET-AF 试验［8］:为一双盲、随机试验，比较利伐沙班20mg qd与华法林(使INR达2.0～3.0)的效应，入选14264例有发生卒中高危的房颤患者(CHADS2评分≥2，约半数有卒中病史)，结果利伐沙班治疗组使房颤引起的卒中及系统性栓塞的相对危险下降12%，虽未达统计学显著性，但不劣于华法林，颅内出血及因出血致死显著减少。

2.2.4 EINSTEIN试验［20］:此试验观察利伐沙班治疗急性期DVT的效应是否不劣于标准疗法(LMWH及VKA)，入选患者3449例，用药时间为3～24个月。持续治疗随机用利伐沙班(602例，20mg qd)与安慰剂(594例)比较，对已完成6～12个月VTE治疗的患者再增加6～12个月治疗。两个试验的主要疗效终点均为VTE复发，主要安全终点为大出血。结果急性期DVT治疗试验表明利伐沙班有非劣性疗效［36事件(2.1%)vs标准疗法51事件(3.0%);95%CI:0.44～1.04，P＜0.001］，主要安全终点两组均为8.1%。持续治疗试验则表明利伐沙班有较优的疗效［8事件(1.3%)vs安慰剂42事件(7.1%)，危险比0.18;95%CI:0.09～0.39，P＜0.001］。利伐沙班组有 4例非致命性大出血(0.7%)，安慰剂组则无(P=0.11)。此试验证明利伐沙班治疗急性DVT的疗效不劣于标准疗法，持续治疗的疗效优于安慰剂。

2.2.5 EINSTEIN-PE 试验［21］:为一随机、非劣性试验，入选4832例急性肺栓塞伴/不伴DVT患者，应用利伐沙班(15mg，Bid 3 周，继之20mg，qd)，或标准疗法(3、6或12个月)，主要疗效转归为VTE复发，主要安全终点为出血。结果表明，利伐沙班的疗效不劣于标准疗法，两组分别有50例(2.1%)事件及44例(1.8%)事件，主要安全转归两组相似，严重出血两组分别为26例(1.1%)及52例(2.2%)，P=0.003。此试验表明利伐沙班治疗肺栓塞，无论初期或长期，其疗效均不劣于标准疗法。

2.3 阿哌沙班

2.3.1 AVERROES 试验［9］:比较阿哌沙班 5mg Bid与阿司匹林(81～325mg qd)预防房颤发生卒中及系统性栓塞，入选5599例不适于应用VKAs治疗的患者，由于阿哌沙班组使卒中减少的有益效应十分明显(hazard ratio 0.46;95%CI:0.33 ～0.64，P＜0.001)，因而该试验提前结束。两组大出血率相似，患者对阿哌沙班的耐受性优于阿司匹林，停药者较少。

ARISTOTLE试验［10］:比较阿哌沙班与华法林预防至少有1个卒中危险因子的房颤患者发生卒中及系统性栓塞的效应，入选患者18201例，平均随访1.8年。结果与华法林比较，阿哌沙班可使卒中及系统性栓塞下降21%(P=0.01)，出血减少31%(P＜0.001)，死亡率下降11%(P=0.047)，患者对阿哌沙班的耐受性优于华法林。

2.3.2 ADVANCE 1 试验［15］:为膝关节置换术后预防VTE试验，随机入选3195例，给予阿哌沙班(2.5mg，口服Bid)，或依诺肝素(30mg，皮下注射 q 12 h)，手术后12～24 h开始给药，2周后静脉造影，一级终点(有症状或静脉造影证实VTE，或死亡)两组相似，阿哌沙班组出血较少。ADVANCE 2试验［16］对3053例膝关节置换术后患者比较阿哌沙班2.5mg Bid或依诺肝素40mg皮下注射qd的疗效。达到一级终点两组分别为147/976例(15.1%)及243/997例(24.4%)(P＜0.001)，阿哌沙班组使VTE发生率明显减少，出血也较少(3.5%vs 4.8%，P=0.09)。ADVANCE 3 试验［17］入选5407例髋关节置换术患者，比较阿哌沙班(2.5mg Bid)与依诺肝素，术前12 h应用预防VTE的疗效，随访60天。主要终点:DVT，PE及全因死亡。结果:主要终点两组分别为1.4%及3.9%，P＜0.001。结论:以阿哌沙班预防髋关节置换术后发生VTE的效应，明显优于依诺肝素，出血风险不增加。

3 临床应用

3.1 预防房颤发生卒中及系统性栓塞［1-10］:房颤是最常见的持续性心律失常，主要发生在有心血管病的老年人，近数十年来，房颤患病率不断上升，房颤最严重的并发症是体循环血栓栓塞，特别是脑卒中，房颤引起卒中的风险是健康人的5倍，房颤卒中的年发病率为5%，发病后第一年死亡率可达30% ～50%，并使卒中后严重致残(偏瘫、认知功能障碍、重大残疾)风险高达50%，给家庭和社会带来沉重负担。预防房颤发生卒中多年来应用口服华法林抗凝，但需监测INR，给患者带来不便。对不适于服用华法林的患者，双联抗血小板(阿司匹林与氯吡格雷)治疗可以暂时替代华法林。近年来研究证实三种新型口服抗凝剂对预防房颤发生卒中均有显著功效。

3.1.1 达比加群:根据RE-LY试验结果，证实对阵发性或永久性房颤预防卒中，达比加群酯在小剂量时其作用不劣于华法林，在较大剂量时优于华法林。因而美国FDA于2010-10-20批准较大剂量达比加群酯(150mg Bid)可用于预防房颤发生卒中。达比加群是近50年来首个被美国FDA批准用于降低非瓣膜性房颤患者发生卒中风险的新型口服抗凝药，是房颤预防卒中的突破性进展。

美国ACC/AHA房颤新指南建议［5］，有发生卒中或系统性栓塞危险的房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全(如肌酐清除率＜15ml/min)或严重肝脏疾病(影响基线状态的凝血功能)，达比加群可以作为阵发性或永久性房颤患者华法林的替代治疗，以预防卒中和系统性栓塞(1/B)。

3.1.2 利伐沙班:RECKET-AF试验为继RE-LY试验后又一大规模临床试验，证实利伐沙班在预防房颤患者发生卒中及系统性栓塞中的效应不劣于华法林，大出血危险相似，颅内出血及致命性出血则较少。

3.1.3 阿哌沙班:AVERROES试验则表明，对房颤患者应用阿哌沙班，与阿司匹林相比，可以降低卒中和系统性栓塞的发生率而不增加大出血的风险。ARISTOTLE试验证实与华法林比较，阿哌沙班可使房颤发生卒中及系统性栓塞显著下降，出血减少，死亡率下降。

3.2 预防骨科髋、膝关节置换术后发生血栓栓塞症［1-4，6，11-17］:VTE 是一种严重威胁生命的疾病，进行大型骨科手术且未接受预防性治疗的患者中，有40% ～60%可发生VTE，常出现在腿部和引起肺栓塞。目前欧盟每年有超过150万VTE相关病例，50万人因此死亡。临床上常用的抗凝血药(注射或口服)都存在需要持续监测等缺点。

3.2.1 达比加群:RE-NOVATE 1，RE-NOVATE 2，REMODEL，RE-MOBILIZE 4项临床试验证实，达比加群在预防全髋及全膝关节成形术后发生VTE的效应优于或不劣于LMWH，而大出血发生率相似。迄今全球已有超过75个国家批准该药上市应用预防VTE，但在美国尚有待批准。

3.2.2 利伐沙班:根据全球临床试验RECORD 1-4，涉及12500多例施行全髋及全膝关节成形术患者，证实利伐沙班比依诺肝素能更好地预防术后发生VTE。其安全性相似。为此该药已于2008年获准在加拿大及欧盟一些国家上市。在美国尚有待FDA的批准。

3.2.3 阿哌沙班:ADVANCE 1，2试验证实，阿哌沙班与依诺肝素比较，可使膝关节成形术后VTE相似或减少，出血减少。ADVANCE 3试验证实，阿哌沙班可使髋关节成形术后VTE明显减少，出血不增多。

3.3 治疗急性深静脉血栓［20，21］:DVT是住院患者致残和致死重要原因之一。DVT多见于下列情况:高龄，长期制动或瘫痪，晚期癌症，大型外科手术，下肢矫形手术如髋及膝关节置换术，休克，心力衰竭等。DVT多发生于下肢腿部，常可并发肺栓塞(PE)。治疗方法有抗凝，溶栓，滤器置入，介入及手术。抗凝药物常用口服华法林，注射肝素，LMWH，磺达肝癸钠，比伐卢定等药。最近EINSTEIN试验证明利伐沙班治疗急性DVT的疗效不劣于LMWH+VKA，持续治疗的疗效明显优于安慰剂。EINSTEIN-PE试验表明，利伐沙班治疗肺栓塞，其疗效不劣于标准疗法。

3.4 ACS的二级预防［18］:ATLAS ACS 2-TIMI 51研究(2012)，此试验具有里程碑意义，表明极小剂量的新型口服抗凝药利伐沙班(2.5mg，一日2次)预防ACS后的残余风险—心血管死亡、MI或卒中有较佳的疗效，而出血风险相对较小，从而为ACS的二级预防开启了新纪元。但此试验的研究对象多为相对年轻及健康的ACS患者，＞75岁患者仅9.0%，75%患者肾功能正常，而临床上ACS患者多为老年人，且常伴发多种其他疾患，因而利伐沙班对较高危ACS患者的效益与风险如何尚需有更多的资料。尤其需研制出能早期发现用药后缺血事件和出血风险的预测指标。此外，该试验平均随访时间仅13个月，缺乏长程治疗的疗效及安全性资料。

4 结束语

近年来对三种新型口服抗凝药防治血栓栓塞性疾病进行了多项临床试验，积累了大量循证医学证据，证实在预防AF发生卒中或系统性栓塞，预防髋、膝关节成形术后静脉血栓栓塞，治疗急性VTE(DVT，PE)以及ACS的二级预防四个方面，其效益及安全性优于或不劣于口服华法林及注射用抗凝剂，因而在许多情况下，新型口服抗凝剂可作为第一线抗凝药替代华法林或低分子肝素用于血栓栓塞性疾病的防治。

虽然新型口服抗凝药的研究取得了突破性进展，使血栓栓塞症的防治发生了重大变化。然而它们要完全取代华法林及注射用抗凝剂尚有许多问题有待解决:新药价格较高，缺乏测试抗凝活性的试验，缺乏拮抗剂，对中、重度肾功能损害及老年患者的应用资料尚少，多数临床试验的随访期较短，不足两年，有待长程用药有效性及安全性的循证医学证据。

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