卡培他滨联合顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效观察Δ

丛雪，王亚帝，哈敏文，刘维（.辽宁医学院附属第一医院肿瘤科，辽宁 锦州 00；.辽宁医学院附属第三医院肿瘤科，辽宁 锦州 00）

近年来，恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，其中乳腺癌更是上升为导致女性死亡的首位恶性肿瘤[1]。虽然大部分乳腺癌患者对化疗及放疗和内分泌治疗敏感，但在临床上笔者也发现部分患者治疗效果差，其中相当一部分是雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）及人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均阴性（三阴性）的患者，国外也有相似的文献[2]报道，三阴性乳腺癌是预后不良的指标。这类乳腺癌患者对内分泌治疗不敏感[3]，HER-2阴性的患者由于缺乏相应的靶点，对靶向治疗（曲妥珠单抗等）无效[4]，因此三阴性乳腺癌患者应用内分泌及靶向治疗效果十分不理想，且极易发生转移，容易对蒽环类（包括阿霉素等）及紫杉类（紫杉醇、多西他赛）产生耐药，而卡培他滨单药与卡培他滨联合其他化疗药物在其一、二线治疗中的作用逐渐被重视[5]。本研究观察晚期三阴性乳腺癌患者应用卡培他滨联合顺铂的疗效及毒副反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2009年7月－2011年8月48例患者（门诊20例，住院28例），入选患者均为女性，绝经前患者1例，绝经后患者47例，平均年龄＞49岁，原发肿瘤均经病理学及免疫组化证实为晚期三阴性乳腺癌（ER、PR、HER-2均阴性，均为可评价的Ⅲ～Ⅳ期患者），转移灶行CT、MRI或骨ECT检查确诊；有客观观察指标可评价疗效，全部病例均为复治患者，既往均接受过化疗。本研究通过辽宁医学院附属第一医院伦理委员会批准，并且患者已签署知情同意书。随机均分为卡培他滨单药组和联合化疗组。卡培他滨单药组24例，年龄49～65岁，中位年龄56.4岁；联合化疗组24例，年龄50～62岁，中位年龄55.5岁。各组患者Karnofsky评分＞70分，预计生存期＞3个月，患者血常规及肝、肾功能均正常，无严重心肺疾患，心电图正常，均能耐受化疗。2组患者一般状况比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。2组患者一般资料比较详见表1。

表1 2组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.2 治疗方法

所有病例均作常规实验室检查等必要检查，了解肝、肾、心等重要脏器功能、骨髓造血功能等。卡培他滨单药组给予卡培他滨（上海罗氏制药有限公司）2500mg·m－2，分早晚2次口服，连服14 d，21 d为1个周期；同时给予维生素B6片120mg·d－1（分3次口服），在出现Ⅰ度手足综合征时给予中药浸泡手足，tid。联合化疗组给予卡培他滨+顺铂（江苏豪森药业股份有限公司）方案，卡培他滨1250mg·m－2，分2次口服，连续服用14 d；顺铂30mg·m－2，静脉滴注d1～d3，同时需要水化、利尿、止吐等治疗。化疗结束24h后若出现Ⅱ度以上白细胞降低予以粒细胞集落刺激因子对症治疗。每周复查血象，每周期化疗前复查生化指标与肿瘤标志物，每4～6周复查影像学作疗效评价。

1.3 疗效评价标准

疗效评价参照实体瘤的疗效评价标准（RECIST，美国国立综合癌症网络指南）:（1）目标病灶的评价:测量所有目标病灶的最长径，并计算所有目标病灶的最长径之和，与基线状态的最长径之和相比。肿瘤疗效评价标准如下:完全缓解（CR）指所有目标病灶消失；部分缓解（PR）指基线病灶最大径之和至少减少30%；进展（PD）指基线病灶最大径之和至少增加20%或出现一个或多个新病灶；稳定（SD）指介于部分缓解和疾病进展之间。（2）非目标病灶的评价:完全缓解（CR）即所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常；未完全缓解/稳定（IR/SD）即一个或多个非目标病灶持续存在和（或）肿瘤标志物高于正常；PD即出现一个或多个新病灶和/或已有的目标病灶明确进展。有效率＝（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比描述，2组间比较用χ2检验；计量资料以表示，2组间比较用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组疗效比较

2组48例患者均可进行疗效评价，卡培他滨单药组与联合化疗组完成治疗疗程数分别为（4.2±0.9）和（4.0±0.7）个疗程。卡培他滨单药组与联合化疗组有效率分别为29.2%和33.4%。截至2011年8月10日，卡培他滨单药组24例患者中位疾病进展时间（TTP）为5个月，1年生存率为65.7%；联合化疗组24例患者中位TTP为6个月，1年生存率为67.7%。2组患者有效率比较无显著性差异（P＞0.05），详见表2。

表2 2组患者疗效比较Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy between 2 groups

2.2 毒副反应

2组毒副反应比较详见表3。

表3 2组患者治疗相关毒副反应比较Tab 3 Comparison of treatment-related toxic side effects between 2 groups

3 讨论

近年来，乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，其主要治疗措施为手术、化疗、放疗、内分泌及分子靶向治疗等综合治疗。由于肿瘤的异质性及各种危险因素的存在，仍有为数较多的患者在术后及术后辅助化疗后的2～3年内复发转移，尤其是三阴性患者复发转移几率更高。目前，临床对三阴性转移性乳腺癌仍无一种有效、易耐受且方便的方案。因此，有必要对新的用药方案进行评估，以促进合理选择化疗方案，提高化疗疗效。Sirohi等[6]发现，在新辅助化疗中三阴性乳腺癌对含铂类药物的化疗反应率高达88%。动物实验也显示，三阴性乳腺癌对铂类药物有较高的敏感性。卡培他滨是一种新型氟尿嘧啶类药物，经口服在肠道吸收后，通过3个酶促反应转化为5-氟尿嘧啶（5-FU），具有模拟持续静脉输注的抗肿瘤作用[7]。由于最后一步酶促反应需要的胸苷磷酸化酶在肿瘤组织的含量明显高于正常组织，使卡培他滨在肿瘤组织能优先转变为5-FU，这决定了卡培他滨对肿瘤的高度选择性[8]。由于其疗效确切、给药方便、安全等优势，常常成为医师和患者的第一选择。因此，笔者观察了卡培他滨联合顺铂治疗晚期转移性三阴性乳腺癌的疗效，以供临床医师参考。

顺铂是细胞周期非特异性药物，进入肿瘤细胞水解为羟烃氨铂后，以单链内联结构与DNA交叉联结，抑制DNA复制，可用于细胞周期的任意时相，尤其对有丝分裂及DNA合成期细胞杀灭作用更强[9]。正在进行的Ⅱ期临床试验NCT00483223旨在研究顺铂作为一线化疗药物，在三阴性乳腺癌中的总缓解率。

本研究应用的卡培他滨与顺铂均是晚期乳腺癌化疗的有效药物，卡培他滨联合顺铂较单用卡培他滨提高了治疗三阴性乳腺癌的疗效，卡培他滨单药组有效率为29.2%，中位TTP为5个月，1年生存率为65.7%；联合化疗组有效率为33.4%，中位TTP为6个月，1年生存率为67.7%。卡培他滨单药组Ⅲ度手足综合征多于联合化疗组；联合化疗组出现的毒副反应主要表现为胃肠道反应（如恶心、呕吐）、白细胞降低、中性粒细胞降低、乏力等。以上毒副反应经对症处理后均可好转。

综上所述，卡培他滨联合顺铂对晚期三阴性乳腺癌有一定疗效，且安全性较好，但由于本研究病例数较少，需要扩大病例数进行进一步临床观察。

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