吉非替尼联合卡培他滨三线治疗晚期结肠癌1例

毕延智 宋红蕾 胡岳棣

江苏省常州市肿瘤医院肿瘤内科(213001)

病例:患者女，51岁，2007年6月22日于外院行体检时查腹部CT示“肝占位”，结肠镜病理示“结肠腺癌”，时无腹痛，无大便性状改变、体质量下降等症状。既往有子宫肌瘤病史八年。患者于2007年7月14日行右半结肠切除术，术后病理示右半结肠腺癌Ⅱ级，黏液腺癌，侵及浆膜层外，切缘阴性，2枚小肠淋巴结、3枚肠系膜上动脉淋巴结均未见癌转移，结肠淋巴结3/23(+)，免疫组化染色:环氧合酶(COX)-2(+)，内皮生长因子受体(EGFR)(-)，血管内皮生长因子(VEGF)(++)，p53(-)。随后半年内于外院行4次肝脏介入治疗，其后在家休养。2008年6月5日于我院复查就诊，查全腹部CT示:肝右前叶转移。诊断为结肠腺癌术后肝转移Ⅳ期。给予患者FOLFOX4方案化疗12周期，白细胞减少Ⅰ～Ⅱ度。2008年10月7日复查CT示:肝脏未见异常病灶，疗效为完全缓解(CR)。其后定期复查。2009年4月29日查血清 CA19-9336.5 U/mL，胸腹部 CT示肝脏复发。2009年5月6日对既往手术标本检测发现K-ras基因为野生型。随后给予患者FOLFIRI方案作为二线化疗，疗程8周期，复查CA19-9降至正常范围，期间疗效为疾病稳定(SD)。因化疗后体质欠佳患者未能继续治疗。2010年2月、3月复查血清CA19-9分别为124.6 U/mL、215.2 U/mL，复查胸腹部CT示肝左叶新发病灶，右中肺结节灶，疗效为疾病进展(PD)(见图1)。2010年3月31日起予患者卡培他滨(商品名:希罗达)1500 mg bid d1～14q4w，同时联合吉非替尼(商品名:易瑞沙)250 mg qd不间断治疗，至今共治疗24周期。2周期后疗效PR(见图2)。整个治疗期间手足综合征Ⅰ度，腹泻Ⅰ度，颜面、躯干部皮疹，余无明显治疗相关毒副反应发生，KPS评分维持80分以上。治疗后血清CA19-9明显下降，并于2010年5月恢复正常水平(19.8 U/mL)，多次复查CT均未见肿瘤进展(见图3)。目前该例患者仍在继续治疗和随访中。

图1 肝左叶新发病灶，右中肺结节灶，疗效PD

图2 肝脏病灶改善，疗效PR

图3 肝脏病灶未见肿瘤进展

讨论:目前转移性结肠癌的标准一线化疗方案是奥沙利铂(L-OHP)、伊立替康(CPT-11)和氟尿嘧啶类药物组成的方案，如 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX 等，FOLFOX 和 FOLFIRI互为一线或二线化疗方案的地位已得到认可。而对于三线治疗方案，NCCN结肠癌指南主要推荐西妥昔单抗(C225)、帕尼单抗或C225联合CPT-11以及最佳支持治疗(BSC)或进入临床试验［1］。

有研究采用吉西他滨与5-FU组成的方案［2］、CPT-11、LOHP与5-FU组成的三药联合方案［3］对难治性或转移性结肠癌行三线治疗，患者疾病控制率(DCR)分别为62.2%和82%。然而有些患者二线治疗失败后，KPS评分较低，无法耐受联合化疗，只能采用单药化疗。Ardavanis等［4］将卡培他滨作为三线方案，治疗CPT-11、L-OHP、5-FU治疗失败的结直肠癌患者，结果显示DCR为53%，平均疾病进展时间(TTP)为4个月，总体生存期(OS)为6个月左右，且严重毒副反应发生率低。对于转移性结直肠癌的靶向治疗，Van Cutsem等［5］已证实C225适用于K-ras野生型患者。

本例患者最初就诊于我院以及后期肝脏转移性复发时，仅存在肝脏单发转移病灶，均有根治性手术机会，但患者不愿接受再次手术。由于患者手术标本K-ras基因检测结果为野生型，在二线、三线化疗时均可考虑C225靶向治疗，或选择化疗联合贝伐单抗治疗，但上述两种药物价格昂贵，患者经济上难以承担。随后笔者查阅文献发现，小分子酪氨酸激酶抑制剂亦可用于晚期结直肠癌的治疗。有体外研究［6］发现，对C225高度抵抗的肺和头颈部肿瘤细胞株，吉非替尼或厄洛替尼仍有很好的抑瘤作用，提示酪氨酸激酶抑制剂可能通过调节胞内EGFR信号通路而发挥抑瘤作用。Chau等［7］给予氟尿嘧啶类药物抵抗的转移性结直肠癌患者吉非替尼联合CPT-11治疗，结果显示肿瘤应答率为11.1%，OS为9.3个月。Kuo等［8］以吉非替尼联合FOLFOX4治疗既往至少接受过一种方案(主要是L-OHP为基础的方案)治疗的27例转移性结直肠癌患者，结果显示肿瘤应答率为33%，SD为48%，OS为12个月。与C225和贝伐单抗相比，吉非替尼价格合适。本例患者在三线治疗时选择了吉非替尼联合卡培他滨，治疗2周期后患者取得PR的效果，血清CA19-9亦恢复正常。6周期治疗结束仍保持PR状态。

Waddell等［9］的研究表明，短程XELOX方案治疗后，继以卡培他滨单药维持治疗，转移性结直肠癌患者的无疾病进展期(PFS)和OS分别达8.1个月和23.1个月，说明维持治疗策略在临床实践中的实用性和有效性。因此，对本例患者选择吉非替尼和卡培他滨这两种药物继续维持治疗，至今无肿瘤进展迹象，CA19-9维持正常，且整个过程中治疗相关毒副反应低，患者耐受性良好。至今患者仍处于PFS，这种状态对有肝转移的晚期结肠癌实属不易。由于结直肠癌一线、二线治疗失败后患者异质性较大，在实际工作中对三线方案的选择更多依靠临床医师的经验和判断。目前对吉非替尼联合卡培他滨治疗晚期结肠癌，以及采用何种高效低毒的药物进行维持治疗，值得进一步积累病例数行后续研究。

1 Tol J，Koopman M，Cats A，et al.Chemotherapy，bevacizumab，and cetuximab in metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2009，360(6):563-572.

2 Bitossi R，Sculli CM，Tampellini M，et al.Gemcitabine and protracted 5-fluorouracil infusion as third-line chemotherapy in refractory colorectal cancer patients［J］.Anticancer Res，2008，28(5B):3055-3060.

3 Gholam D，Giacchetti S，Brézault-Bonnet C，et al.Chronomodulated irinotecan， oxaliplatin， and leucovorinmodulated 5-fluorouracil as ambulatory salvage therapy in patients with irinotecan-and oxaliplatin-resistant metastatic colorectal cancer［J］.Oncologist，2006，11(10):1072-1080.

4 Ardavanis AS，Ioannidis GN，Orphanos GS，et al.Salvage treatment with single-agent capecitabine in patients with heavily pretreated advanced colorectal cancer［J］.Anticancer Res，2006，26(2B):1669-1672.

5 Van Cutsem E，Köhne CH，Hitre E，et al.Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2009，360(14):1408-1417.

6 Huang S，Armstrong EA，Benavente S，et al.Dual-agent molecular targeting of the epidermal growth factor receptor(EGFR):combining anti-EGFR antibody with tyrosine kinase inhibitor［J］.Cancer Res，2004，64(15):5355-5362.

7 Chau I，Cunningham D，Hickish T，et al.Gefitinib and irinotecan in patients with fluoropyrimidine-refractory，irinotecan-naive advanced colorectal cancer:a phase Ⅰ-Ⅱstudy［J］.Ann Oncol，2007，18(4):730-737.

8 Kuo T，Cho CD，Halsey J，et al.PhaseⅡ study of gefitinib，fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin therapy in previously treated patients with metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(24):5613-5619.

9 Waddell T，Gollins S，Soe W，et al.PhaseⅡ study of short-coursecapecitabine plusoxaliplatin (XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67(5):1111-1117.