精神心理因素在功能性胃肠病症状重叠中的作用及其机制

陈爱锦 王承党

福建医科大学附属第一医院消化内科 福建医科大学消化系病研究室(350005)

功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)是指表现为慢性或反复发作的胃肠道症状，但缺乏可解释症状的形态学或生化学异常的消化系统疾病，其发病机制复杂，至今尚未完全明了。FGIDs患者往往存在症状重叠，并伴精神心理障碍。FGIDs症状重叠患者焦虑、抑郁的发生率和严重程度显著高于无症状重叠患者［1］。本文就精神心理因素在FGIDs症状重叠中的作用及其机制作一综述。

一、FGIDs症状重叠的临床特点

FGIDs患者常存在症状重叠，其中以功能性消化不良(FD)重叠肠易激综合征(IBS)最为常见。研究［2］显示FD重叠IBS患者的上消化道症状较单纯FD患者严重，下消化道症状较单纯IBS患者严重。另一项研究［3］表明，单纯IBS和IBS重叠FD患者的胃肠道症状评估量表(GSRS)评分和IBS-生活质量量表(QOL)评分均高于正常对照组，且IBS重叠FD患者评分又高于单纯IBS患者，说明IBS重叠FD患者较单纯IBS患者的胃肠道症状更严重，生活质量更差［3］。

二、FGIDs症状重叠的精神心理因素特点

FGIDs患者常伴有精神心理障碍，在症状重叠者中更为常见，多表现为焦虑、抑郁。宋志强等［1］的研究发现有重叠症状的FD患者合并焦虑抑郁的比例显著高于无重叠症状的 FD 患者(70.1%对 42.9%，P=0.005)。Piacentino 等［4］和Savas等［5］的研究显示FD或IBS患者焦虑、抑郁评分明显高于正常人群;FD与IBS患者焦虑、抑郁评分无明显差异;IBS重叠FD患者焦虑、抑郁评分显著高于单纯FD或IBS患者。吴珺玮等［3］的研究显示便秘型IBS重叠FD患者的焦虑评分较腹泻型IBS重叠FD患者显著升高，提示在便秘因素的作用下，焦虑症状更为严重。

三、精神心理因素对FGIDs症状重叠的影响

瑞士一项研究［6］显示，FGIDs患者胃肠道症状严重程度与心境障碍、焦虑、抑郁、恐惧等精神心理因素具有明显相关性。心理行为障碍者发生FD、IBS、胃食管反流病(GERD)的概率更高，且更易出现症状重叠［7］。研究［8］显示，较单独应用促动力药物相比，联合使用抗抑郁药治疗伴有抑郁焦虑症状的FD，可明显提高治疗疗效。一项随机双盲研究［9］发现，FD患者在给予三环类抗抑郁药阿米替林治疗后，消化系统症状明显缓解。目前，调节自主神经功能和抗焦虑抑郁在FGIDs的治疗中受到广泛关注。对接受认知行为治疗1年、随访6年的FGIDs患者研究［10］发现，患者胃肠道症状、焦虑抑郁状态均明显改善。心理疗法可减少患者门诊就诊率，节约医疗资源，但具体实施方案和治疗效果仍需大规模研究证实。

四、精神心理因素作用于FGIDs症状重叠的可能机制

1.中枢神经系统(CNS)机制:大脑皮层是感觉分析的最高级中枢。对应激产生反应的大脑神经网络称为中央应激系统，包括下丘脑室旁核、杏仁核、导水管周围的灰质，其接收躯体、内脏的神经传入。输出中央应激系统的中心称为中枢情感活动系统(emotional motor system，EMS)，包括自主传出神经、下丘脑 -垂体 -肾上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA)轴、疼痛调节系统。严重或长期的压力可导致应激反应持续存在，使上述系统发生可逆性改变［11］。

研究［12］发现精神心理障碍主要激活EMS。血氧水平依赖功能磁共振成像(BOLD-fMRI)检查显示FGIDs患者EMS活动增强［13］。内源性促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是EMS的重要化学递质。体内含CRF的神经元分布非常广泛，主要存在于杏仁核、下丘脑室旁核、大脑皮质层、脑桥巴林顿核等。研究［14］显示大鼠脑室内注射CRF后，胃、十二指肠、小肠运动抑制，结肠运动增加。切除垂体或肾上腺并不影响CRF对胃肠道的作用，而切除迷走神经后该作用被抑制，说明CRF对胃肠运动的调节作用与HPA轴无关，而由自主神经介导，其发出的节后神经纤维可直接支配胃肠道平滑肌、腺细胞、上皮细胞等［15］。

CRF通过激活CRF受体发挥作用，目前发现的CRF受体包括CRF1和CRF2受体，属G蛋白偶联受体超家族。研究［16，17］发现，选择性抑制 CRF2受体可消除 CRF对胃排空的抑制，而选择性抑制CRF1受体则可阻断CRF对结肠运动的促进作用。此外，给予鼠、兔等啮齿动物脑室内注射CRF后，均可诱发结肠痛觉过敏，且该作用可被选择性CRF1受体阻滞剂抑制，提示精神压力所致的内脏感觉过敏主要由CRF1 受体途径介导［18］。

CNS中主管高级神经活动的核团与负责胃肠感觉运动的核团之间具有丰富的突触连接和环路联系，且在控制胃肠不同部位和不同功能的神经中枢之间存在较大程度重叠，有异于躯体神经系统的准确定位和精密调控［19］。因此，精神心理因素异常可同时导致胃肠道多部位、多功能的改变，从而表现出不同症状，此为精神心理因素导致FGIDs症状重叠的机制提供了一定的解剖生理学依据。

2.肠神经系统(ENS)机制:ENS是由消化道壁内的神经元和神经纤维组成的复杂神经网络，包括肌间神经丛和黏膜下神经丛两部分。肌间神经丛围绕整个消化道周围，主要支配平滑肌，含有调节胃肠运动的神经元。黏膜下神经丛主要支配胃肠黏膜，含有感觉细胞，可与肌间神经丛的神经元联系，共同调控胃肠功能。人类肠神经元的总数约为108个，相当于整个脊髓所含神经元的总数［20］。ENS含有内在初级传入神经元(IPAN)，中间神经元是肌间神经丛和黏膜下神经丛IPAN的投射靶位，其可对胃肠道蠕动和分泌进行调节。IPAN、中间神经元以及神经丛发出供应胃肠道平滑肌、腺体、血管的神经纤维共同构成了ENS完整的反射微环路，使胃肠道在不需要外界神经支配的情况下接受刺激信号产生反射［21］。

研究［22］发现，慢性心理应激可导致肠道黏膜损伤，破坏肠黏膜屏障，增加黏膜对大分子的通透性，这些分子又可作为抗原刺激肠嗜铬细胞释放大量5-羟色胺(HT)激活IPAN，后者与中间神经元形成突触，调节肠道局部兴奋和抑制。ENS接收各种信号并激活后，释放多种神经递质，包括兴奋性神经递质如乙酰胆碱、P物质等，抑制性神经递质如血管活性肠肽(VIP)、一氧化氮(NO)等，上述神经递质可使邻近的黏膜肥大细胞脱颗粒，释放组胺、花生四烯酸代谢产物、血小板活化因子等多种介质，反作用于ENS并放大信号，改变胃肠道运动和分泌，从而产生胃肠道症状［23］。

此外，胃肠道肌间神经丛、黏膜下神经丛均可见CRF1/2受体表达［24］。在ENS中CRF可增强胆碱能和5-HT的神经传递，从而增强结肠收缩［25］。研究［26，27］发现大鼠腹膜内注射氢化可的松(CRF1激动剂)后，结肠转运速度增快、肠黏膜渗透性、内脏敏感性增加，腹膜内注射CRF2受体抑制剂后胃排空增快，由此可见，在ENS中，结肠运动主要受CRF1途径调控，而胃排空主要受CRF2途径调控，与CNS中的情况一致。

3.脑-肠轴机制:精神心理障碍可通过CNS、ENS产生胃肠道症状，而CNS、ENS不是孤立存在的系统，两者可通过植物神经系统和神经内分泌系统形成联系。研究［28］发现ENS通过交感神经、副交感神经与CNS双向联系形成脑-肠轴。精神心理障碍使交感神经兴奋，迷走神经张力降低，两类神经纤维除了直接支配胃肠道平滑肌、腺细胞、上皮细胞外，亦分布于ENS的神经细胞，而周围神经大量传入的内脏感受器信息可传导至脊髓、延髓等各级中枢，在相应的中枢整合后传至效应器，形成脑-肠互动［29］，该机制在精神心理障碍导致FGIDs发病中起重要作用。

综上所述，精神心理障碍是FGIDs症状重叠的病因之一，主要通过CNS、ENS、脑-肠轴产生胃肠道症状。心理精神因素不仅与FGIDs的发病密切相关，并可影响患者对治疗的反应和预后。在使用相关药物治疗后，再辅以心理疗法，可使患者正确认识疾病，扫除心理阴霾，积极配合治疗，在良好的心态下促进康复。

1 宋志强，柯美云，王智凤，等.有和无重叠症状的功能性消化不良患者中消化不良症状学和发病机制的比较研究［J］.胃肠病学，2006，11(8):458-461.

2 孙艳芳，李延青，王亚平.功能性消化不良重叠肠易激综合征患者的消化道症状和生活质量特点［J］.胃肠病学，2006，11(8):492-494.

3 吴珺玮，诸琦，谭继宏，等.肠易激综合征重叠功能性消化不良的问卷调查［J］.胃肠病学，2011，16(1):22-25.

4 Piacentino D，Cantarini R，Alfonsi M，et al.Psychopathological features of irritable bowel syndrome patients with and without functional dyspepsia:a cross sectional study［J］.BMC Gastroenterol，2011，11:94.

5 Savas LS，White DL，Wieman M，et al.Irritable bowel syndrome and dyspepsia among women veterans:prevalence and association with psychological distress［J］.Aliment Pharmacol Ther，2009，29(1):115-125.

6 Hochstrasser B，Angst J.The Zurich Study:ⅩⅫ.Epidemiology of gastrointestinal complaints and comorbidity with anxiety and depression［J］.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，1996，246(5):261-272.

7 Lee SY，Lee KJ，Kim SJ，et al.Prevalence and risk factors foroverlaps between gastroesophagealreflux disease，dyspepsia，and irritable bowel syndrome:a populationbased study［J］.Digestion，2009，79(3):196-201.

8 万从容，杜安民.黛力新联合马来酸曲美布汀治疗功能性消化不良的疗效观察［J］.内科，2012，7(3):253-255.

9 Braak B，Klooker TK，Wouters MM，et al.Randomised clinical trial:the effects of amitriptyline on drinking capacity and symptoms in patients with functional dyspepsia，a double-blind placebo-controlled study［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，34(6):638-648.

10 Martens U，Caspari G，Rilk A，et al.Six-year follow-up of patients with functional bowel disorders，with and without previous psychotherapy［J］. Psychosoc Med， 2010，7:Doc06.

11 Bhatia V，Tandon RK.Stress and the gastrointestinal tract［J］.J Gastroenterol Hepatol，2005，20(3):332-339.

12 Mayer EA.The neurobiology of stress and gastrointestinal disease［J］.Gut，2000，47(6):861-869.

13 Elsenbruch S，Rosenberger C，Enck P，et al.Affective disturbances modulate the neural processing of visceral pain stimuli in irritable bowel syndrome:an fMRI study［J］.Gut，2010，59(4):489-495.

14 Taché Y，Bonaz B.Corticotropin-releasing factor receptors and stress-related alterations of gut motor function［J］.J Clin Invest，2007，117(1):33-40.

15 Taché Y，Maeda-Hagiwara M，Turkelson CM.Central nervous system action of corticotropin-releasing factor to inhibit gastric emptying in rats［J］.Am J Physiol，1987，253(2 Pt 1):G241-G245.

16 Million M，Maillot C，Saunders P，et al.Human urocortinⅡ，a new CRF-related peptide，displays selective CRF(2)-mediated action on gastric transit in rats［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2002， 282 (1):G34-G40.

17 Larauche M，Gourcerol G，Wang L，et al.Cortagine，a CRF1 agonist，induces stresslike alterations of colonic function and visceral hypersensitivity in rodents primarily through peripheral pathways［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2009，297(1):G215-G227.

18 Taché Y，Brunnhuber S.From Hans Selye’s discovery of biological stresstothe identification ofcorticotropinreleasing factor signaling pathways:implication in stressrelated functional bowel diseases［J］.Ann N Y Acad Sci，2008，1148:29-41.

19 Van Oudenhove L，Demyttenaere K，Tack J，et al.Central nervous system involvement in functional gastrointestinal disorders［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2004，18(4):663-680.

20 Gariepy CE.Developmental disorders of the enteric nervous system:genetic and molecular bases［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2004，39(1):5-11.

21 Gershon MD.Nerves，reflexes，and the enteric nervous system:pathogenesis of the irritable bowel syndrome［J］.J Clin Gastroenterol，2005，39(5 Suppl 3):S184-S193.

22 Wood JD.Enteric nervous system，serotonin，and the irritable bowel syndrome［J］.Curr Opin Gastroenterol，2001，17(1):91-97.

23 杨希林，方秀才，刘晓红.胃肠道肥大细胞与肠神经系统的相互作用［J］.胃肠病学，2010，15(4):243-245.

24 Liu S，Gao N，Hu HZ，et al.Distribution and chemical coding of corticotropin-releasing factor-immunoreactive neurons in the guinea pig enteric nervous system［J］.J Comp Neurol，2006，494(1):63-74.

25 Kimura T，Amano T，Uehara H，et al.UrocortinⅠ is present in the enteric nervous system and exerts an excitatory effect via cholinergic and serotonergic pathways in the rat colon［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007，293(4):G903-G910.

26 Larauche M，Gourcerol G，Wang L，et al.Cortagine，a CRF1 agonist，induces stresslike alterations of colonic function and visceral hypersensitivity in rodents primarily through peripheral pathways［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2009，297(1):G215-G227.

27 Martínez V，Wang L，Rivier JE，et al.Differential actions ofperipheral corticotropin-releasing factor (CRF)，urocortinⅡ，and urocortinⅢ on gastric emptying and colonic transit in mice:role of CRF receptor subtypes 1 and 2［J］.J Pharmacol Exp Ther，2002，301(2):611-617.

28 Bhatia V，Tandon RK.Stress and the gastrointestinal tract［J］.J Gastroenterol Hepatol，2005，20(3):332-339.

29 Kirchgessner AL.Orexins in the brain-gut axis［J］.Endocr Rev，2002，23(1):1-15.