肺癌继发侵袭性肺真菌病10例临床分析

陈文慧，张雪丽，张予辉

（首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所, 北京 100020）

侵袭性肺真菌病（invasive pulmonary mycosis，IPM），既往被称为侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI），常继发于器官移植、恶性血液病、恶性肿瘤和免疫缺陷等疾病，死亡率高[1]。恶性血液病合并IPM的研究和报道较多，但实体瘤继发IPM的研究很少。肺癌是目前主要威胁人类健康的恶性肿瘤，本研究初步总结了肺癌合并 IPM 的临床特点， 以期为今后的临床诊治提供帮助。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2010年2月至2012年1月间北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所收治的肺癌继发IPM患者10例。其中男8例，女2例；年龄41～86岁，平均年龄（64.5±14.7）岁，70岁以上的老年肺癌患者 5例。根据中华内科杂志编辑委员会 2006年制定的《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》和2007年中华医学会呼吸分会感染学组制定的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》为标准[2,3]，IPM诊断分为确诊、临床诊断及拟诊 3个级别。 本组10例继发IPM患者，7例为临床诊断，3例为拟诊。

本组10例患者中，非小细胞肺癌8例，小细胞肺癌2例，继发IPM时均为临床分期Ⅳ期的患者。既往抗肿瘤治疗情况：1例接受过手术、放疗及化疗；2例接受过放疗和化疗；4例接受单纯化疗；2例接受单纯放疗；1例接受厄洛替尼靶向治疗。

1.2 方法

收集本组 10例患者的临床资料，分析其继发IPM的患病危险因素、临床表现、胸部CT、微生物学检查、治疗经过及预后，探讨肺癌继发IPM的临床特征。

1.3 疗效判定

采用卫生部颁发的《抗真菌药物临床研究指导原则》疗效判定标准，临床疗效分痊愈、显效、进步、无效。痊愈：治疗后症状、体征、实验室及病原学检查均恢复正常；显效：治疗后病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；进步：用药后病情有所好转，但不够明显；无效：用药72 h后病情无改善或加重。

2 结 果

2.1 危险因素

本组肺癌患者均为临床分期Ⅳ期患者，近期均接受过抗肿瘤治疗。治疗期间9例出现过中性粒细胞减少或缺乏，7例接受过中心静脉置管。4例放疗患者并发放射性肺炎后应用激素治疗。其他合并基础疾病包括：支气管哮喘1例，长期吸入激素并间断应用静脉激素及抗生素；2型糖尿病1例。

2.2 临床表现

肺癌继发IPM时最主要的临床表现为呼吸困难（8/10）和发热（8/10）。2例患者在初诊肺癌时即存在轻度呼吸困难症状，继发IPM后喘憋症状明显加重。1例肺癌合并支气管哮喘的患者化疗后出现发热、发作性呼吸困难及喘息，激素治疗效果欠佳，影像学及微生物学检查提示IPM的存在，抗真菌治疗后好转。1例化疗后粒细胞缺乏继发IPM的患者以高热、喘憋为主要表现。4例放射性肺炎继发IPM的患者以发热为首发临床症状。咯血和胸痛（5/10）亦是肺癌继发IPM较常见的症状。胸痛以与呼吸相关的锐痛为主要特点。

2.3 影像学特征

胸部 CT主要表现为实变影和（或）斑片状渗出影多见（10/10；图1A，图2A）。双肺病变5例，单肺病变 5例。1例患者左上肺呈阻塞性肺炎，左下肺新出现散在沿支气管分布的结节影，边缘模糊；4例放射性肺炎继发IPM的影像学表现为实变影、斑片状渗出影及磨玻璃影。2例伴空洞形成的患者均有合并放射性肺炎病史（图2B）。2例肺癌晚期患者表现为双肺弥漫病变，肿瘤浸润与真菌感染难以区分。

图1 肺癌合并IPM 治疗前后的CT影像变化Figure 1 Computerized tomography (CT) images of lung cancer with IPM before and after treatments

2.4 微生物学及血清真菌抗原检查

10例IPM所感染的真菌：烟曲霉菌2例，黄曲霉菌1例，白色念珠菌3例，光滑念珠菌合并克柔念珠菌 1例,其余 3例痰中多次找到真菌孢子及假丝，但真菌培养阴性，未鉴定真菌种属。5例患者行β-D葡聚糖检测（G试验）检查，4例升高，分别为 179、164.5、34.63和 21.5 µg/L（正常值小于20 µg/L）。现的患者在应用伏立康唑4～5d后无效死亡。另外5例应用伏立康唑治疗的患者均显效出院，其中 2例在应用伏立康唑过程中出现药物性肝损害，1例更换为卡泊芬净加保肝药物 2周后好转，1例停药后恢复。10例患者中，7例患者治疗后显效，3例死亡患者均死于真菌感染后呼吸衰竭。

2.5 治疗及预后

10例患者均接受抗真菌治疗，平均疗程 5～73d，均为单药治疗。1例放射性肺炎合并IPM的患者应用氟康唑后显效。2例患者在应用伊曲康唑注射液2周后疗效欠佳，更换为伏立康唑，其中1例显效，1例无效死亡。2例以双肺弥漫病变为主要表

图2 肺癌合并IPM 治疗前后的CT影像变化Figure 2 Computerized tomography (CT) images of lung cancer with IPM before and after treatments

3 讨 论

肺癌是目前全球大多数国家死亡率最高的恶性肿瘤。在美国肺癌患者诊断时的中位年龄是71岁，68%以上的患者在65岁以上，31%的患者在75岁以上，故有学者提出肺癌是老年病[4]。研究表明，经过选择进行治疗的老年肺癌患者同样可从手术、化疗、放疗、靶向及生物治疗中获益，大多数化疗方案对老年人有相似的疗效，但由于老年患者独特的生理功能改变，放化疗后出现毒副作用的风险增加[4-6]。加上老年患者的伴发病增多，抗肿瘤治疗后出现致命的真菌感染的风险亦增加[7]。本组10例肺癌继发IPM 患者，平均年龄（64.5±14.7）岁，5例是 70岁以上的老年患者，3例死亡的是老年患者。

IPM继发于实体瘤的研究不多，由于各研究入组患者的差别，仅有报道肺癌继发侵袭性肺曲霉菌感染的发生率波动在2.63%～40.6%[8-10]。 Staber等[7]研究表明恶性血液病患者继发IPM的危险因素包括既往真菌感染史、中性粒细胞减少超过 10d、高龄、进展性肿瘤、激素治疗、广谱抗生素治疗、干细胞移植、中心静脉置管及脏器功能不全等。Yan等[8]多因素分析表明肺癌继发肺侵袭性曲霉菌感染的危险因素主要是肺癌的分期。Batura-Gabryel等[11]研究表明肺癌继发真菌感染与肺癌临床分期有关。本组10例患者均为肺癌晚期，9例抗肿瘤治疗后出现过中性粒细胞减少或缺乏，7例接受过中心静脉置管，5例因哮喘发作或放射性肺炎接受激素治疗。本组患者继发IPM的危险因素与上述研究相符。

肺癌继发IPM临床表现无特异性。本组患者临床表现主要为呼吸困难和发热，其次是咯血和胸痛。与 Hachem等[12]报道恶性肿瘤患者继发侵袭性肺曲霉菌感染的临床表现相符。

肺癌继发IPM胸部CT表现复杂多样。本组患者胸部 CT影像学主要表现为实变影和（或）斑片状渗出影，仅 2例出现空洞。王永春等[13]报道 17例IPM患者，胸部CT改变亦以肺叶或段的实变为主要表现。但与 Hachem等[12]报道恶性肿瘤患者继发侵袭性肺曲霉菌感染胸部 CT表现以空洞和结节表现为主。可能与患者受感染的真菌类型有关，本组患者和王永春[13]研究的患者以念珠菌感染为主。

由于肺癌继发IPM临床表现无特异性，且易被肺癌原发病掩盖，确诊需要组织学检查，因此早期诊断和确诊困难。本组老年患者居多，均为接受过抗肿瘤治疗的晚期肺癌患者，一般情况较差，均未行组织活检以确诊IPM。

肺癌继发IPM的病死率高，已有研究报道肺癌继发肺曲霉菌感染的死亡率波动在51.1%～60%[8,14]。本组10例继发IPM患者，抗真菌治疗后7例显效，3例死亡。研究表明恶性肿瘤继发IPM及早应用强效抗真菌药物可改善患者预后[15]。因此目前对恶性肿瘤继发IPM治疗策略包括[7]：（1）预防性治疗：在真菌感染的高危患者中，预先给予抗真菌药物；（2）拟诊治疗（经验性治疗）：对真菌感染高危患者，根据临床表现和胸部影像提示可能为真菌感染时，经验性给予抗真菌药物；（3）临床诊断治疗（先发治疗）：对真菌感染的高危患者，根据临床表现、胸部CT、微生物学和血液真菌抗原及其他血清学、免疫学检查结果阳性，但无组织病理学证据时，抢先给予抗真菌药物；（4）确诊治疗：对经组织学检查确诊患者，根据真菌种类进行治疗。但基于本组患者年龄大，肿瘤晚期，考虑到对抗真菌药物的毒副作用耐受性差，均未给予预防性治疗。7例给予先发治疗，3例给予拟诊经验性治疗，均采用单药治疗。对临床诊断病例多选用的伏立康唑，对拟诊病例选用伊曲康唑和氟康唑。

肺癌继发IPM研究少，但临床并不少见，且病死率高。了解肺癌患者继发IPM的临床特征，早期诊断和及时有效地给予抗真菌药物是改善患者预后的关键。本组病例少，且均无真菌感染的组织学证据，有待扩大样本量进一步研究。

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