老年患者造影剂肾损害的诊断指标探讨

王兆星,马 清,陈海平

（首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心老年肾病科,北京 100050）

随着医学影像学的发展,放射诊断技术、介入治疗技术的广泛应用,血管内造影剂的使用频率和剂量不断增加,导致造影剂肾病（contrast-induced nephropathy,CIN）的患病率不断上升。CIN是血管内使用造影剂后较为严重的并发症,导致患者的住院时间延长,增加患者的治疗费用,且死亡率高,近1/3需行血液透析治疗的患者在治疗期间死亡[1,2]。老年患者常合并高龄、慢性肾病、糖尿病、高血压等多种CIN危险因素[3],是CIN的高危人群。但传统CIN的诊断指标血清肌酐（serum creatinine,SCr）对老年患者急性肾损伤不敏感,易受多种因素影响。本研究旨在将老年患者造影前后SCr及血清胱抑素C（cystatin C,CysC）的变化进行对比分析,探讨更适用于老年造影剂肾损害的诊断指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2010年5月至2011年2月于北京友谊医院医保中心及心内科接受胸腹部增强 CT造影、冠脉造影等各种血管造影检查的年龄≥60岁患者 41例。排除入组前已存在急性肾损伤,急性心肌梗死,急慢性感染,慢性心力衰竭,进行规律血液透析,造影剂过敏,最近 1周曾行造影剂检查以及顺应性差的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料获取 入选患者术前检测SCr,术后2 h，24 h，48 h及72 h复查。入选患者均留取术前及术后2 h，24 h，48 h及72 h的血清及尿液样本,以3000转/min离心20 min后取上清液,放置在－80℃冰箱备用。采用酶联免疫吸附测定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测患者血清CysC、中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lpipocalin,NGAL）及尿液NGAL和肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1,KIM-1）的含量。检测试剂盒为美国RB公司产品。所应用造影剂碘普罗胺,商品名优维显,为非离子型低渗性造影剂,由拜耳医药公司生产。

1.2.2 传统CIN诊断标准 为Margulies等1992年提出并一直被广泛应用,定义 CIN为排除了其他肾脏损害因素,在静脉注射造影剂后48～72h内发生的急性肾功能减退,以SCr较造影前基础值升高25%、或SCr升高44.2 µmol/L为标准。2005年欧洲泌尿生殖放射协会也将该诊断标准列入了对比剂指南。

1.2.3 急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）诊断标准 急性肾损伤网络（acute kidney injury network,AKIN）制定的AKI定义: 48 h内SCr上升≥26.5µmol或较原先水平增高50%; 和（或）尿量减少至＜0.5 ml/(kg·h),持续＞6h。

近来有学者将CysC升高≥25%作为新的CIN诊断标准[4,5],本实验沿用该标准进一步评价其适用性。

1.3 统计学处理

所得数据使用SPSS13.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示; 组间均数比较采用独立样本均数t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本情况

入选患者年龄60～84岁,其中28例患高血压病,12例患糖尿病,30例患冠状动脉粥样硬化性心脏病。全部入选患者的具体临床数据见表1。入选患者中6例合并除高龄以外的3种CIN危险因素,21例合并除高龄以外的2种CIN危险因素。

表1 一般临床资料Table 1 General clinical data (n=41)

2.2 CIN患病率

依照传统CIN的诊断标准,41例患者仅1例发生CIN,患病率为2.44%。该CIN患者76岁,合并有高血压病、糖尿病以及冠状动脉粥样硬化性心脏病等高危因素,造影后48 h及72 h血清肌酐水平较造影前基础值上升大于25%,符合传统CIN诊断标准。依照AKIN诊断标准,入选患者中3人发生AKI,患病率为7.32%。造影后CysC升高≥25%的入选患者有27例,所占比例为65.9%。

2.3 SCr水平改变

入选患者的SCr水平在造影后2 h，24 h，48 h，72 h与造影前 SCr基础值相比均无显著变化,差异无统计学意义（P＞0.05; 表2）。

2.4 CysC水平改变

造影后2h CysC与造影前CysC水平无统计学意义（P＝0.053）,造影后 24h及 48h CysC与造影前 CysC水平比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。而造影后 72h患者 CysC基本恢复至造影前水平,与造影前比较差异无统计学意义（P＝0.272; 表 2）。

表2 SCr及CysC在造影术前术后的数值变化Table 2 Levels of SCr and CysC before and after angiography (n=41, x±s )

2.5 造影后CysC与SCr升高的患者所占比例

CysC与SCr相比,CysC升高大于15%的患者有36例（87.8%）,是造影后 SCr升高大于 15%的患者所占比例的4.5倍。造影后CysC升高大于25%的患者有27例（65.9%）,是造影后SCr升高大于25%的患者所占比例的27.5倍（图1）。

图1 造影后血胱抑素C与血肌酐升高不同程度的患者所占比例Figure 1 Proportion of patients with different increased extent of CysC and SCr

2.6 血清NGAL、尿NGAL及尿KIM-1在造影前后的变化

将入选患者按CysC升高≥25%和CysC升高＜25%分为两组,CysC升高≥25%组中的血清NGAL、尿 NGAL及尿 KIM-1造影后的上升幅度均高于CysC升高＜25%组,差异具有统计学意义（表3）。

表3 血清NGAL、尿NGAL及尿KIM-1在造影前后的变化Table 3 Levels of serum NGAL,urine NGAL and KIM-1 before and after angiography

3 讨 论

根据Margulies等1992年提出的传统CIN诊断标准,CIN在普通人群的患病率大约为 0.6%～6%,合并有高龄、糖尿病、慢性肾病等相关危险因素的患者CIN患病率可升至20%以上,而在多个危险因素并存的人群中,CIN的患病率甚至可达到 40%～90%[6,7]。但目前国内外尚未有专门针对老年人CIN的大样本研究报道,其患病率无从参照。本实验以传统CIN诊断标准仅可诊断1名患者发生CIN,患病率为2.44%。但是目前应用的传统CIN诊断仅仅依赖于SCr的升高,而SCr的升高往往是滞后于实际肾小球滤过率的下降的。当患者已出现50%的肾功能损害时,其 SCr还可处于正常水平。Solomon[8]曾报道,在发生 CIN的患者中,大于 90%的患者是在使用造影剂之后3d才出现SCr升高,4～5d后患者的SCr达到高峰。而且SCr极易受到很多非肾性因素影响,包括年龄,性别,肌肉含量、肌肉代谢水平,营养状态以及炎症、容量状态等,而老年患者年龄高,肌肉含量、肌肉代谢水平降低,且容易出现营养不良、感染及脱水症状。可见SCr不能及时准确地反映老年人肾功能损伤程度,延误诊治,难以成为敏感、可靠的老年人CIN诊断指标。因此,本实验虽然在造影后72h内只观察到1例患者出现SCr升高程度符合传统CIN诊断标准,但并不一定仅有1例出现了造影剂导致的AKI,部分已产生急性肾损伤的老年患者可能受到肌肉含量、肌肉代谢水平、肉类摄入量等因素影响,使其 SCr水平未能像中青年人一样产生显著的变化,或升高的时间出现延迟。

CysC是由120个氨基酸组成的小分子非糖基化蛋白质,能在几乎所有有核细胞中恒定、持续地转录及表达,不受年龄、性别、肌肉、饮食和炎症等因素影响。肾脏是清除循环中CysC的唯一场所,它可经肾小球自由滤过,在近曲小管重吸收并降解,不被肾小管分泌,故血清 CysC水平主要由肾小球滤过率决定。多年来的大量研究普遍提示 CysC可比SCr更好地评判肾功能的改变。本实验结果显示在造影后24 h及48 h,CysC水平均较造影前水平显著升高,提示患者应用造影剂后肾功能出现损伤,而造影前后的SCr水平却未见明显改变。最近Briguori等[9]通过连续对 410例慢性肾脏疾病的造影患者进行研究,同样发现,造影后 48 h内 SCr升高未达到26.4 µmol/L的部分患者 CysC已经产生了不同程度的升高。多数研究证明,NGAL,KIM-1均是良好的早期预警 AKI指标[10,11]。在 2008年举行的 AKIN会议中,CysC,NGAL,KIM-1等均被视为目前已知的最可能早期预测AKI的生物学指标[12]。本研究结果提示,CysC升高≥25%的患者NGAL、KIM-1也随之明显上升,进一步支持该组患者确实存在造影剂所致的肾损伤。本研究结果中 SCr与 CysC在造影后反应差异较大的原因可能为入选患者年龄大、平均体质量偏低,肌肉含量相对较少、患病后食欲下降,肉类食物摄入较少以及样本量偏小有关。CysC不易受到上述因素影响,因此可以正常反映老年人肾功能的改变。且血清 CysC的测定方法简便快捷,价格适中,现已被部分医院实际应用于肾功能检测,老年患者在造影前及造影后 1～2d各抽取2 ml静脉血即可及时、准确的评估有无造影剂肾损害发生,具有较好的临床实用前景。

近来有学者已经开始将 CysC升高≥25%作为新的造影剂肾损伤诊断标准来研究乙酰半胱氨酸的肾保护作用[4,5]。通过图1可以看出,若换用CysC作为老年造影剂肾损伤的诊断指标,同样设定造影后较造影前的CysC或SCr血清浓度升高25%作为诊断标准的情况下,CysC对老年造影剂肾损伤的检出率是SCr的27.5倍,使更多的老年造影剂肾损伤得到及时发现和治疗。由于本次实验入选样本量较少,具体如何设定CysC升高的百分比值作为最佳诊断标准尚需要今后更大样本量的进一步研究论证。

综上所述,本研究结果提示,造影剂更容易对老年患者的肾脏造成损害,不应被临床医师忽视,需要采取更好的监测和预防措施。不应单纯依靠SCr升高与否来判断老年患者是否发生了造影剂所致AKI。以SCr为指标的传统CIN诊断标准不适合老年患者,CysC可能更及时、准确地评判老年患者的造影剂肾损害。

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