维生素D与心血管疾病关系研究进展

谷伟军，潘长玉

（解放军总医院内分泌科,北京 100853）

维生素D缺乏在美国及全球都较为常见，大约占总人口数的30%～50%。据美国医学研究所（The Institute of Medicine，IOM）报告，全美大约有1/4人群维生素D缺乏，8%高危，只有1%维生素D含量过高，存在潜在危险。维生素D 是机体内维持钙磷平衡的重要有机物质。维生素D缺乏最常表现为骨骼肌肉系统的受累，儿童表现为佝偻病，成人表现为骨质疏松、骨软化。维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）广泛表达于人体的各种细胞，如成骨细胞、免疫细胞、神经细胞、胰岛β细胞、血管内皮细胞、骨骼、心肌细胞等，约3% 的人类基因直接或间接地受维生素D 内分泌系统的调节[1]。维生素D不仅可调节血钙水平，还与心血管疾病、糖尿病、肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病等密切相关[2]。越来越多的证据表明维生素D缺乏可以增加各种心血管疾病风险[3]。本文将从维生素D与心血管疾病、代谢危险因素、心血管事件的关系，以及补充维生素D降低心血管疾病的发生、发展等方面做一文献复习。

1 维生素D来源与生理作用

维生素 D主要有两种形式：D2（钙化醇）和D3（胆钙化醇）。维生素 D2主要分布在植物中，是麦角固醇在紫外线B（290～315 nm）作用下的产物。在机体内，胆固醇转变为7-脱氢胆固醇储存于皮下，在紫外线的作用下转变为维生素D3。维生素D3可以来源于饮食，也可以由皮肤的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化而来。经皮肤转化及肠道吸收的维生素D3进入血液后，与特异载体蛋白-维生素D结合蛋白结合后被运输至肝，在25-羟化酶的作用下转变为25-（OH）D3。最后经肾小管上皮细胞线粒体内的1α-羟化酶作用，转变成维生素D 的生物活性形式 1,25-（OH）2D3。VDR遍布于心、脑、肝脏、肾脏、骨、泌尿生殖器、甲状旁腺、以及各种免疫细胞中。维生素D缺乏直接或间接调节多种基因，包括肾脏肾素，胰腺β细胞胰岛素，血管平滑肌和心肌细胞的生长增殖的基因，同时还具有淋巴细胞、巨噬细胞的一些功能，其中很多均参与了心血管疾病的发生发展[4]。

2 维生素D缺乏

25-（OH）D3由维生素D3在25-羟化酶的作用下转化而来，目前普遍认同以25-（OH）D3浓度作为反映机体维生素D水平的指标。所以本文提及的体内维生素D水平基本上指25-（OH） D3。理想的维生素D水平目前并没有严格的界定，但当维生素D低于75 nmol/L（30µg/L）时，摔倒、骨折甚至结肠癌的发病率有所增加。美国根据一组维生素D调查结果提出有关维生素D状态的定义（表1，表2）[5]。我国浙江省杭州市对6000例1个月～16岁儿童维生素D水平调查结果显示，0～1岁人群血清25-（OH）D3平均水平最高（99 nmol/L），12～16岁儿童平均水平最低（52 nmol/L），25-（OH）D3＜75 nmol/L 和＞50 nmol/L在婴儿组所占比例最低，分别为 33.6%和5.4%，而在青少年组升到最高，分别为 89.6%和 46.4%[6]。北京、上海地区 3289名 50～70岁老年人调查发现，血清平均25-（OH）D3水平为40.4 nmol/L，维生素D缺乏（＜50 nmol/L）和不足（50 nmol/L＜25-（OH）D3＜75 nmol/L）比例分别为69.2%和24.4%[7]。

3 维生素D与心血管疾病危险因素相关研究

越来越多的证据显示，维生素D与各心血管疾病的多种危险因素相关，尤其代谢综合征、高血压和2型糖尿病[8]。

3.1 高血压

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin-aldosterone system，RAAS）在心血管疾病发生中发挥重要作用。高血压动物实验发现，维生素D信号转导系统受损可导致RAAS系统激活，引起高血压和心肌肥厚。注射维生素D3不仅降压，还可逆转胰岛素抵抗。在人类，1,25-（OH）2D3 可以抑制RAAS系统，降低血压。在NHANESⅢ研究中，维生素D水平位于平均四分位数75%以上的人群的收缩压比平均四分位数 25%以下的人群低3mmHg[8]。研究显示，一周进行3次日光照射，连续3个月，维生素D水平可以升高近200%，收缩压、舒张压同时下降6 mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。维生素D还可调节内皮细胞依赖性舒张功能。一小型研究发现，维生素D水平低下的2型糖尿病患者给予单次100 000 IU维生素D治疗后，收缩压下降14 mmHg且内皮细胞功能有所改善[9]。一项有关3个队列研究的meta分析显示，低水平维生素D可使高血压发生风险增加80%。然而亦有meta分析显示，维生素 D补充治疗仅使收缩压下降 2mmHg，且差异无统计学意义，而对舒张压没有降低作用[10]。

表1 维生素D状态定义Table 1 Definitions of vitamin D status

表2 医学机构维生素D状态定义Table 2 Vitamin D status definitions from Institute of Medicine

3.2 2型糖尿病

目前研究发现维生素D在糖尿病发生、发展中起重要作用[11]。维生素D通过激活VDR或通过影响钙离子稳态平衡而直接或间接损伤胰岛β细胞功能，导致胰岛素抵抗，影响胰岛素的分泌。一项含753例妇女绝经后的研究结果表明，空腹血糖随血1,25-（OH）2D3水平的下降而升高。另一项研究报道，每天摄入大于800IU维生素D与＜400 IU维生素D相比，2型糖尿病风险降低1/3。在一个为期6个月的研究中，81例患有胰岛素抵抗的南亚妇女，每天摄入维生素D 1000 IU后，空腹胰岛素水平下降，胰岛素敏感性增加[12]。也有研究发现，补充维生素D可以抑制非糖尿病人群血糖增高和胰岛素抵抗增高，通过对骨骼肌和脂肪组织中胰岛素介导的细胞内钙离子浓度的影响，调节外周胰岛素敏感性[13]。芬兰的一项针对7500名40～75岁的门诊非糖尿病患者进行的为期22年的随访调查显示，男性受试者中循环25-（OH）D3浓度较高的四分之一人群与较低的四分之一人群相比，2型糖尿病的发病风险减少了 82%[14]。

3.3 血脂紊乱

目前多项研究表明，维生素D水平与血脂水平密切相关，但对于与何种血脂成分相关的研究结果尚不一致。Sara等[15]对绝经后妇女调查发现，维生素 D水平与甘油三酯和甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比显著负相关。Lu等[7]对我国中老年患者进行调查发现，维生素D水平与甘油三酯呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关。Chiu 等[16]发现维生素D水平仅与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇呈负相关，而与甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇不相关。

3.4 甲状旁腺功能亢进

慢性维生素D缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进，而其可对心血管系统产生严重不良影响。维生素D缺乏导致肠道钙吸收下降超过50%，从而触发甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的释放。PTH可以促进骨钙动员，增加肾小管钙的重吸收，增加肾脏1,25-（OH）2D3的合成。研究发现当25-（OH）D3＜30µg/L时，PTH水平开始升高；25-（OH）D3＜15µg/L时，PTH水平显著升高。原发、继发的甲状旁腺功能亢进均可增加心血管疾病的风险。升高的PTH可以导致心肌细胞凋亡、纤维化、血管平滑肌细胞增生、左室肥厚，增加动脉压和心肌收缩力。维生素D缺乏及PTH升高还可使瓣膜易发生钙化、狭窄。研究发现慢性肾功能衰竭、老年患者PTH均会升高。一项研究显示PTH＞250 ng/L终末期肾病的患者心血管疾病风险为 PTH＜250 ng/L患者的2倍。PTH水平升高的老年患者死亡率增加近2倍[17]。

3.5 炎症

大量研究显示炎性过程不仅促进了动脉粥样硬化的发生发展，而且对动脉粥样硬化急性血栓形成并发症的发生起了重要作用。在动脉粥样硬化的启动部位，白细胞一旦附着于内皮细胞，穿入内膜，炎性细胞即参与并延续局部的炎性反应。T 细胞会释放一些炎性细胞因子（如γ干扰素和淋巴细胞毒素），并可以刺激血管平滑肌细胞增殖、粥样斑块形成、C反应蛋白（C reaction protein，CRP）产生和释放。有研究显示25-（OH）D3水平下降、PTH水平升高的患者 CRP、白细胞介素-10水平升高，炎症风险增加[18]。而给 1,25-（OH）2D3补充治疗后，炎症因子CRP等下降。随着研究的深入，许多学者发现维生素D可以促进细胞因子生成，调节巨噬细胞活性。维生素 D还可以与免疫细胞的 VDR结合，下调巨噬细胞的活性，从而减少动脉钙化和动脉粥样硬化的发生。新近研究表明，维生素D3 能调节组织基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）表达，而此酶是炎症反应中激活的巨噬细胞分泌的，它在血管壁重塑和心肌重塑以及粥样斑块破裂中起重要作用[19]。

4 维生素D与心血管疾病和死亡率

维生素D可通过多种机制引起动脉粥样硬化及心血管疾病。近来大量研究发现，维生素D水平低下的患者心血管疾病发病率高。研究者对1739例美国Framingham受检人群的后代进行研究，经多变量分析调整后，1,25-（OH）2D3的水平不足或缺乏者与正常者相比，罹患心血管疾病（如心肌梗死、冠状动脉功能不全、心力衰竭）的概率高 53%～80%[20]。NHANES Ⅲ研究对13 331名成人平均随访观察8.7年，发现死亡率与维生素D水平负相关，维生素 D＜17.8µg/L的人群死亡率增加 26%。NHANES Ⅲ研究还发现维生素 D与死亡风险存在U型相关，当维生素D＞50g/ml时，死亡率轻度升高[21]。对 3258行冠状动脉造影的患者进行随访观察，发现低水平的25-（OH）D3和1,25-（OH）2D3与全因死亡率和心血管死亡率独立相关[22]。Anderson等对41 504名患者进行分析，发现维生素D缺乏（＜30µg/L）的患病率为63.6%，且维生素D缺乏与2型糖尿病、高血压、脂代谢异常高度相关。此外，维生素D缺乏还与冠心病、心肌梗死、心力衰竭、卒中及全因死亡均高度相关（P＜0.0001)[23]。一项为期10年的随访研究中，共观察18 225名男性，结果发现即使在控制了冠心病的其他危险因素后，维生素D缺乏仍显著增加心肌梗死的风险[24]。最近发布的一项多中心研究，对急性冠脉综合征的患者进行评估发现 96%的患者 25-（OH）D3水平小于30µg/L[25]。我国目前尚缺乏维生素D与心血管疾病和死亡率间关系的大规模调查研究。国内林苗等[26]亦发现25-（OH）D3水平在冠心病组、糖尿病组低于相应对照组，推测维生素D水平与冠心病、糖尿病的发生呈负相关，维生素D缺乏可能通过影响血糖等因素而成为冠心病的潜在危险因子。

5 维生素D补充治疗

尽管目前有大量研究显示低维生素D会增加心血管疾病的风险，然而有关维生素D补充治疗对于心血管病风险及心血管事件影响方面的数据却非常少。Autier等[27]对18个独立随机对照研究进行了分析，研究对象超过57 000人，平均随访5.7年，死亡病例超过4700例。尽管这些研究存在差异，用药剂量也不相同（300IU～2000IU/d），但维生素D补充治疗仍使全因死亡率下降70%。另一项meta分析显示，中大剂量（大约1000 IU/d）维生素D补充治疗可使心血管疾病风险降低10%，但差异无统计学意义[28]。

人体所需的维生素D95%来源于皮下合成，剩余的通过饮食摄入。2010年11月，美国IOM发表声明推荐维生素D和钙的摄入剂量。北美人因接受日光照射少，建议每日维生素D平均需要量为400 IU，71岁以上老年人每日需要800 IU。研究显示，美国成人每日平均消耗大约230 IU维生素D。IOM目前仅承认维生素D在骨骼健康中的作用，而认为维生素D对其他健康状况，包括对心血管疾病的预防和治疗方面的证据仍不足。该领域的专家认为每日摄入800～2000 IU维生素D才能满足大多数人体的需要，然而这个剂量不通过外界补充是很难达到的。美国FDA推荐每日补充维生素D 2000 IU是安全的[1]。而另一篇综述认为每日安全上限可能为10 000 IU，高于该剂量可能会增加肾结石发生风险，尤其是严重终末期肾病或吸收性高尿钙患者。考虑到较高水平维生素D可能存在的潜在毒性，近期IOM又发布了新的推荐剂量，对于一般人群上限为每日4000 IU。日光照射是最好的维生素D来源，另一个主要来源为口服补充，D2或D3每两周50 000IU。食物来源中，鱼油D3含量最高，100～1000IU/3.5盎司。一般来说，口服补充D2或D3可以有效地升高维生素D水平。D3比 D2能更持久的维持 25-（OH）D3水平，因此，D3被认为是更有效的补充制剂。对于维生素D缺乏的患者，维生素D2或D3的起始剂量为50 000IU每周1～2次，持续2～3个月。维持期治疗继续常规日照或每天口服800～2000 IU维生素D3或每2周口服50 000IU D2或D3[29]。

6 结 论

越来越多的证据显示，维生素D缺乏发病率高，与心血管疾病多种危险因素如高血压、糖尿病、代谢综合征、炎症等相关。维生素D缺乏可增加心血管事件、心血管及全因死亡率。维生素D缺乏通过日照或补充治疗较易纠正。然而维生素D治疗是否确实可以预防心血管事件还需大量随机对照试验来证实。

[1]Lee JH,O'Keefe JH,Bell D,et al.Vitamin D deficiency: an important,common,and easily treatable cardiovascular risk factor[J]? J Am Coll Cardiol,2008,52(24): 1949-1956.

[2]Holick MF.Vitamin D deficiency[J].N Engl J Med,2007,357(3): 266-281.

[3]Abuannai M,O'Keefe JH.Vitamin D and cardiovascular health[J].Primary Care Cardiovasc J,2011,4(1): 59-62.

[4]Zittermann A.Vitamin D and disease prevention with special reference to cardiovascular disease[J].Prog Biophys Mol Biol,2006,92(1): 39-48.

[5]Looker AC,Johnson CL,Lacher DA,et al.Vitamin D status:United States,2001-2006[J].NCHS Data Brief,2011,59(1):1-8.

[6]Zhu ZW,Zhan JY,Shao J，et al.High prevalence of vitamin D deficiency among children aged 1 month to 16 years in Hangzhou,China[J].BMC Public Health,2012,12: 126.

[7]Lu L,Yu ZJ,Pan AN,et al.Plasma 25-Hydroxyvitamin D concentration and metabolic syndrome among middle-aged and elderly Chinese individuals[J].Diabetes Care,2009,32(7): 1278-1283.

[8]Scragg R,Sowers M,Bell C.Serum 25-hydroxy vitamin D,ethnicity,and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Am J Hypertens,2007,20(7): 713-719.

[9]Sugden JA,Davies JI,Witham MD,et al.Vitamin D improves endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus and low vitamin D levels[J].Diabetes Med,2008,25(3): 320-325.

[10]Pittas AG,Chung M,Trikalinos T,et al.Systemic review:vitamin D and cardiometabolic outcomes[J].Ann Intern Med,2010,152(5): 307-314.

[11]杨小清,郑少雄.维生素D与糖尿病和代谢综合征[J].国际内分泌代谢杂志,2007,3(27): 190-193.

[12]von Hurst PR,Stonehouse W,Coad J.Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient: a randomized,placebo-controlled trial[J].Br J Nutr,2010,103(4): 549-555.

[13]Pittas AG,Harris SS,Stark PC,et al.The effects of calcium and vitamin D supplementation on blood glucose and markers of inflammation in nondiabetic adults[J]．Diabetes Care,2007,30(4): 980-986.

[14]Knekt P,Laaksonen M,Mattila C,et al.Serum vitamin D and subsequent occurrence of type 2 diabetes [J].Epidemiology,2008,19(5): 666-671.

[15]Sara AC,Song YQ,JoAnn EM,et al.Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in relation to cardiometabolic risk factors and metabolic syndrome in postmenopausal women[J].Am J Clin Nutr,2011,94(1):209-217.

[16]Chiu KC,Chu A,Go VL,et al.Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction[J].Am J Clin Nutr,2004,79(5): 820-825.

[17]Bjorkman MP,Sorva AJ,Tilvis RS.Elevated serum parathyroid hormone predicts impaired survival prognosis in a general aged population[J].Eur J Endocrinol,2008,158(5):749-753.

[18]Zittermann A.Vitamin D and disease prevention with special reference to cardiovascular disease[J].Prog Biophys Mol Biol,2006,92(1): 39-48.

[19]周春蕾,陆凤翔,苗登顺.1,25二羟维生素 D3 的心血管系统保护作用研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2007,15(3): 236-239.

[20]Wang TJ,Pencina MJ,Booth SL,et al.Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease[J].Circulation,2008,117(4): 503-511.

[21]Melamed ML,Michos ED,Post W,et al.25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population[J].Arch Intern Med,2008,168(15): 1629-1637.

[22]Dobnig H,Pilz S,Scharnagel H,et al.Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality[J].Arch Intern Med,2008,168(12): 1340-1349.

[23]Anderson JL,May HT,Horne BD,et al.Intermountain Heart Collaborative (IHC) Study Group.Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors,disease status,and incident events in a general healthcare population[J].Am J Cardiol,2010,106(7): 963-968.

[24]Giovannucci E,Liu Y,Hollis BW,et al.25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men[J].Arch Intern Med,2008,168(11): 1174-1180.

[25]Lee JH,Gadi R,Spertus JA,et al.Prevalence of vitamin D deficiency in patients with acute myocardial infarction[J].Am J Cardiol,2011,107(11): 1636-1638.

[26]林 苗,黄旭梅,杨丽翠.维生素D水平与冠心病及其危险因素的关系[J].中国现代医生,2011,49(18): 77-83.

[27]Autier P,Gandini S.Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Arch Intern Med,2007,167(16): 1730-1737.

[28]Wang L,Manson JE,Song Y,et al.Systematic review:vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events[J].Ann Intern Med,2010,152(5):315-323.

[29]Heaney RP,Davies KM,Chen TC,et al.Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol[J].Am J Clin Nutr,2003,77(1):204-210.