光、温度和pH对头孢硫脒溶液稳定性的影响

刘瑞琴，张兰桐，杨继章*，王 巧

（1.河北医科大学第一医院药剂科，河北省脑老化与认知神经科学实验室，河北石家庄 050031；

2.河北医科大学药学院药物分析教研室，河北石家庄 050017）

光、温度和pH对头孢硫脒溶液稳定性的影响

刘瑞琴1，张兰桐2，杨继章1*，王 巧2

（1.河北医科大学第一医院药剂科，河北省脑老化与认知神经科学实验室，河北石家庄 050031；

2.河北医科大学药学院药物分析教研室，河北石家庄 050017）

目的考察光、温度和pH对头孢硫脒稳定性的影响。方法采用高效液相色谱法对头孢硫脒在上述因素影响下的含量进行测定，分析影响注射用头孢硫脒溶液稳定性的因素。结果头孢硫脒稳定性不受光照影响，随温度升高含量呈下降趋势，在不同pH溶液中浓度变化较大。结论高温、溶液pH对头孢硫脒稳定性影响较大。

头孢硫脒；光；温度；氢离子浓度

头孢硫脒是我国自行研制且成功应用于临床的第1代头孢菌素，对G+球菌作用较强，尤其对葡萄球菌和肠球菌具有很强的抗菌活性，近年临床应用广泛。但是有关该药稳定性方面的研究报道很少［1-3］，因此本文采用高效液相色谱法考察了光、温度和pH对注射用头孢硫脒稳定性的影响，为其在临床上合理应用提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药：高效液相色谱仪（日本岛津公司），包括Class-vp工作站，SPD-10Avp检测器，SCL-10Avp控制器，LC-10ATvp溶液输送泵，CTO-10Asvp柱温箱；PP-15型pH计（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；BP211D型电子分析天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；5417R型高速低温离心机（德国eppendorf公司）；SBHW-Ⅳ型电热恒温水浴箱（北京市医疗设备厂）；注射用头孢硫脒（山东罗欣药业股份有限公司，规格：每支0.5g，批号0904202）；头孢硫脒对照品（山东罗欣药业股份有限公司，标示量98.0%）；甲醇、乙腈为色谱纯，水为超纯水，其他试剂为分析纯。

1.2 方法

1.2.1 色谱条件与专属性考察：色谱柱，Diamomsil C18（2）（250mm×4.6mm，5μm）。流动相［4］，磷酸盐缓冲液（无水磷酸氢二钠2.76g+枸橼酸1.29g加水至1 000mL）-乙腈（80∶20）；流速，1.0m L/min；检测波长，254nm；柱温，30℃；进样量，20μL。见图1。在实验的色谱条件下，头孢硫脒的保留时间为6.8min，峰型良好，样品辅料对测试无干扰，方法的专属性良好。

图1 HPLC色谱图A.头孢硫脒对照品；B.头孢硫脒样品Figure 1 HPLC chromatogramsA.Reference substance of cefathiamidine；B.Sample of cefathiamidine

1.2.2 溶液的配制

1.2.2.1 不同pH值的溶液：取超纯水测定pH为6.99。向500mL该水中滴加0.1mol/L的盐酸溶液，不断搅拌测定其酸度变化，分别得到pH为5.02和3.09的酸性溶液。同法，向500mL该水中滴加0.1mol/L的氢氧化钠溶液，不断搅拌测定其碱度变化，分别得到pH为9.04和10.99的碱性溶液。

1.2.2.2 头孢硫脒对照品溶液的配制：精密称取头孢硫脒对照品50mg置10mL量瓶中，用超纯水溶解并定容，摇匀，得到浓度为5g/L的储备液。

1.2.2.3 供试品溶液的配制：精密称取注射用头孢硫脒50mg置10mL量瓶中，按照实验设计采用不同pH的超纯水溶解并定容，于实验设计的不同条件下放置。

1.2.3 样品前处理：供试品溶液在实验设计的规定时间精密量取100μL置2m L离心管，精密加入超纯水至1m L，摇匀后于4℃下12 000r/min高速离心5min，取上清液即得。

1.2.4 标准曲线的绘制：精密量取1.2.2.2项下储备液50、80、100、120、150μL置2m L离心管，精密加入超纯水至1mL，得到系列浓度梯度溶液，按1.2.1项下条件进样，以浓度（c）为横坐标，相应峰面积（A）为纵坐标，进行线性回归，得方程A= 13 566c+1 000 000（r=0.999 6），结果表明，在242.40～727.20mg/L范围内头孢硫脒浓度和峰面积呈良好的线性关系。

1.2.5 精密度实验：分别配制含头孢硫脒500mg/L对照品溶液，按1.2.1项下条件分别进样5次，按峰面积计算日内精密度，结果为RSD=0.13%。连续测定3d，计算日间精密度，结果为RSD=0.19%。

1.2.6 回收率实验：分别取高、中、低3种不同浓度的头孢硫脒对照品溶液，按1.2.1项下条件，每个浓度平行测定5次，计算回收率。结果为RSD= 0.34%、0.28%、0.59%。

2 结 果

2.1 光对头孢硫脒稳定性的影响：取1.2.2.1项下pH为6.99的超纯水按照1.2.2.3项下方法分别配制浓度为5g/L的样品溶液A、B共2份，A于室温25℃下避光放置，B于室温25℃阳光直射下放置。各样本均在0、1、2、4、6 h按1.2.3项下操作在1.2.1项下条件进样，平行操作3份，代入标准曲线，计算浓度变化。结果显示，注射用头孢硫脒水溶液对光照不敏感。数据见表1，变化趋势见图2。

表1 光对头孢硫脒稳定性的影响Table 1 Effect of light on cefathiam idine

图2 光对头孢硫脒稳定性的影响Figure 2 Effect of light on cefathiamidine by light

2.2 温度对头孢硫脒稳定性的影响：取1.2.2.1项下pH为6.99的超纯水按照1.2.2.3项下方法分别配制浓度为5g/L的样品溶液C、D、E共3份，分别于4、37、45℃下避光放置，各样本均在0、1、2、4、6 h按照1.2.3项下操作，在1.2.1项下条件进样，平行操作3份，代入标准曲线，计算浓度变化。（25℃下数据使用2.1项下A样本数据）。结果显示，注射用头孢硫脒在高温时浓度随时间延长而降低。数据见表2，变化趋势见图3。2.3 溶液pH对头孢硫脒稳定性的影响：取1.2.2.1项下pH为3.09、5.02、9.04、10.99的超纯水按照1.2.2.3项下方法分别配制浓度为5g/L的样品溶液F、G、H、I共4份，在25℃室温避光放置。各样本均在0、1、2、4、6 h按照1.2.3项下操作，在1.2.1项下条件进样，平行操作3份，代入标准曲线，计算浓度变化。（pH为6.99的样本数据使用2.1项下A样本数据）。结果显示，头孢硫脒对酸碱度敏感，尤其是在弱酸弱碱环境下浓度波动较大。数据见表3，变化趋势见图4。

表2 温度对头孢硫脒稳定性的影响Table2 Effect of tem perature on cefathiam idine

图3 温度对头孢硫脒稳定性的影响Figure 3 Effect of temperature on cefathiamidine

表3 溶液pH对头孢硫脒稳定性的影响Table 3 Effect of pH on cefathiam idine

图4 溶液pH对头孢硫脒稳定性的影响Figure 4 Effect of pH on cefathiamidine

3 讨 论

本实验结果显示，注射用头孢硫脒水溶液对光照不敏感，对高温敏感，对酸碱度敏感，尤其是弱酸弱碱环境下不稳定。

由于头孢硫脒是我国自行研制开发的第1代头孢菌素，在2000年以后才逐渐进入临床使用，近年来应用日益广泛。对该药上市后的研究工作主要是由国内医药工作者进行，未检索到外文文献的相关报道。国人对该药稳定性的研究报道也很少，其中大部分文献报道的是头孢硫脒与临床常用药物配伍稳定性情况［5-12］，有关光照、温度、pH对头孢硫脒稳定性影响的研究则更少。林燕玲［1］采用HPLC法对注射用头孢硫脒药粉进行了加速实验和室温留样实验，结果显示头孢硫脒药粉在（4 500±500）Lx光照度下放置10d，外观颜色由白色逐渐变黄，在60℃高温下放置10d外观颜色由白色逐渐变黄，含量、pH值无明显变化。谭和平等［2］采用抗生素微生物检定法测定头孢硫脒在不同pH溶液中的抗金黄色葡萄球菌效应，显示头孢硫脒在0.9%氯化钠注射液（pH=7）中24h内效价不降低，在pH=6的溶液中12h内效价不降低，在pH=10的溶液中12h内效价降低81%。刘书妤等［3］报道头孢硫脒除已公布的两种晶型外还存在一种新晶型，并证实采用异丙醇为溶剂重结晶得到的新晶型最稳定。本实验相对文献［2］选择HPLC测定结果可以定量准确，考察指标也更全面。文献［1］考察对象是头孢硫脒药粉，其结果对药物制剂的储存条件的指导意义较大。本实验考察对象是头孢硫脒溶液，意义重在指导临床输液过程中如何保证药物安全有效。

综上所述，临床医护人员在使用头孢硫脒时应注意控制条件，严格遵守说明书推荐的用法，选择pH合适的大输液做溶媒配伍使用，在输液过程中应控制病室内环境温度，保证药品使用安全有效。

［1］ 林燕玲.注射用头孢硫脒的稳定性研究［J］.海峡药学，2011，23（11）：67-68.

［2］ 谭和平，黄爱璐，李茂旺.注射用头孢硫脒的稳定性探讨［J］.中国药师，2004，7（9）：742-743.

［3］ 刘书妤，孙悦蛟.不同晶型头孢硫脒的制备及稳定性研究［J］.中国抗生素杂志，2010，35（10）：760-762.

［4］ 国家药典委员会.《中华人民共和国药典》2010年版（二部）［M］.北京：中国医药科技出版社，2010：213-214.

［5］ 刘瑞琴，杨继章，杨树民，等.注射用头孢硫脒与临床常用药物配伍稳定性研究进展［J］.中国药业，2010，19（10）：86-87.

［6］ 付翠香，王军，王增寿.注射用头孢硫脒与5%转化糖注射液配伍的稳定性［J］.医药导报，2009，28（10）：1365-1366.

［7］ 胡伟，程钢，陈飞虎.果糖注射液与三种头孢菌素的配伍稳定性考察［J］.药学服务与研究，2008，8（2）：148-149.

［8］ 吴华芬，田伟强.头孢硫脒在腹膜透析液中的稳定性考察［J］.中国药师，2005，8（11）：965-966.

［9］ 何建平.头孢硫脒在4种常用输液中的稳定性考察［J］.中国药师，2007，10（2）：178-179.

［10］ 熊建华，方敏，夏立涛.3种注射用头孢菌素与木糖醇注射液配伍稳定性考察［J］.药学进展，2007，31（8）：364-366.

［11］ 施晔.头孢硫脒在4种输液中的稳定性考察［J］.广东药学院学报，2002，18（1）：47-48.

［12］ 王映辉，曾颖，佃少娜.头孢硫脒与3种常用输液配伍的稳定性［J］.广东药学，2002，12（3）：28-29.

（本文编辑：刘斯静）

INFLUENCE OF LIGHT，TEM PERATURE AND pH ON STABILITY OF CEFATHIAM IDINE SOLUTION

LIU Ruiqin1，ZHANG Lantong2，YANG Jizhang1*，WANG Qiao2
（1.Department of Pharmacy，the First Hospital of HebeiMedical University，Brain Ageing and Cognitive Neuroscience
Laboratory，Shijiazhuang 050031，China；2.Department of Pharmaceutical Analysis，the School of Pharmaceutical Sciences，HebeiMedical University，Shijiazhuang 050017，China）

ObjectiveTo study the influence of light，temperature and pH on stability of cefathiamidine.MethodsHigh performance liquid chromatography（HPLC）was used to detect the concentration of cefathiamidine under the differentexperimental factors and to find the influencing factors of the stability of cefathiamidine injection.ResultsLight did not affect the stability of cefathiamidine. The concentration decreased with the increasing of temperature and changed much in different pH solutions.ConclusionHigh temperature and pH can affect the stability of cefathiamidine.

cefathiamidine；light；temperature；hydrogenion concentration

R978.11

A

1007-3205（2012）07-0799-04

2012-01-12；

2012-04-06

河北省2009年医学科学研究重点课题计划（20090330）

刘瑞琴（1978-），女，河北正定人，河北医科大学第一医院主管药师，医学硕士，从事临床药学、药物配伍稳定性研究。

*通讯作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.07.020